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NTRK靶点全球研发格局分析

发表时间:2019-07-22 21:55:00

  

  2019年6月18日,罗氏宣布,日本厚生劳动省已批准Rozlytrek?(entrectinib,恩曲替尼)用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性的晚期复发性实体瘤的成人和儿童患者。Rozlytrek?是第一个在日本被批准用于靶向NTRK基因融合肿瘤的药物,适用于一系列难治的实体肿瘤,包括胰腺、甲状腺、唾液腺、乳腺、结肠直肠和肺癌等。这是继2018年11月26日Bayer和Loxo Oncology共同开发的Vitrakvi?(larotrectinib,拉罗替尼)获美国FDA批准之后,又一个泛癌种NTRK融合的广谱抗癌药。结合这个新药,小编利用药渡数据库梳理了NTRK靶点药物的全球市场格局,供大家参考。

  


  Entrectinib的临床数据

  有效性:恩曲替尼能够在日本获批,主要依据多项临床试验的结果,包括关键II期STARTRK-2临床试验,I/II期STARTRK-NG临床试验,I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001临床试验。这些研究纳入了15个国家和150多个临床试验点的患者。在研究中评估的10种肿瘤类型包括乳腺癌,胆管癌,结肠直肠癌,妇科疾病,神经内分泌癌,NSCLC,唾液腺,胰腺癌,肉瘤和甲状腺癌[1]。

  关键II期STARTRK-2是一项公开标签、多中心、全球“篮子”研究,评估的是携带NTRK1/2/3-ROS1或ALK阳性基因融合的实体瘤患者。结果显示接受恩曲替尼治疗的患者的客观缓解率(ORR)为56.9%,并且在10种不同类型的肿瘤(不管基线时是否有脑转移)中都观察到了肿瘤缩小,中位的缓解持续时间为10.4个月。特别需要指出的是,对于发生脑转移的患者,恩曲替尼的颅内ORR也达到了54.5%[2]。

  不良反应:用恩曲替尼治疗的患者最常见的不良事件包括味觉障碍、乏力、头晕、外周水肿、腹泻、体重增加、贫血、血肌酐升高、感觉异常、周围神经病变、恶心、呕吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP升高、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、皮疹、关节痛、肌肉疼痛、高尿酸血症和视力模糊等[3]。

  NTRK靶点概述

  神经营养因子受体络氨酸激酶(Neurotrophin Receptor Kinase,NTRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白,它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码。所有的TRK蛋白都有着类似的细胞外域结构,但各自有不同的配体:NGF与TRKA结合,脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)与TRKB结合,神经营养因子3(NT-3)与TRKC结合。这些蛋白通常在神经系统中表达,当受到信号诱导时被激活,TRK发生磷酸化并激活下游的信号通道。而TRK的下游信号分子包括SHC、FRS2,PLCγ、MAPK,PI3K和PKC等,因此,当TRK功能失调导致下游通道被过度激活时,可能会导致癌症的发生。

  NTRK融合基因是肿瘤的驱动基因之一,由于染色体发生变异导致NTRK基因家族与别的基因发生融合,而在所有肿瘤中,其发生融合的概率约为1~3%左右。并且,其可以发生在身体的任何部位,多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等,这种基因融合可能影响超过60%的患有某些罕见癌症的成人和儿童患者。NTRK基因融合在成人和儿童肿瘤中的分布如下图所示:

  已获批上市可作用于NTRK靶点的药物

  目前共有4个可作用于NTRK靶点的药物获批上市,其中Entrectinib和Larotrectinib属于第一代TRK抑制剂,选择性较好,特异性强,主要用于治疗携带 NTRK 基因融合的实体瘤。Entrectinib是 Ignyta公司(2017年12月22日,罗氏收购Ignyta)研发的,2019年6月18日于日本上市,用于治疗携带NTRK基因融合的晚期或复发性实体瘤患者。而Larotrectinib是拜耳公司和Loxo Oncology 公司(2019年1月7日,礼来收购Loxo Oncology)共同研发的,2018年11月27日于美国上市,用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。这两个第一代TRK抑制剂是继PD-1单抗药物Keytruda之后的,又一与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药物。

  处于临床研究阶段的NTRK靶点药物

  目前有17个可作用于NTRK靶点的药物处于临床研究的各个阶段,它们都具有TRK激酶抑制活性,大多通过与ATP竞争结合位点实现抑制激酶催化活性。其中LOXO-195是拜耳公司和Loxo Oncology公司合作开发的第二代TRK激酶抑制剂,用于对抗TRK激酶的突变耐药,如TRKA出现G595R突变或TRKC出现G623R突变等。目前已有2名患者在出现Larotrectinib耐药后成功接受LOXO-195治疗[5]。

  NTRK药物除了作为抗肿瘤的靶点之外,在疼痛和炎症的研究治疗中也是一个炙手可热的靶点。鉴于TRKA蛋白能与NGF配体结合,有研究表明,抑制NGF/TRKA信号通路可以阻断疼痛和炎症信号。现有相应的药物进入了临床试验阶段(VM-902A处于临床II期;Pegcantratinib处于临床II期)。慢性疼痛领域的巨头企业Purdue Pharma斥资2.13亿美元从VM Discovery获得了VM-902A新药在全球范围内的开发与商业化权利。处于临床II期的VM-902A靶向TRKA蛋白,该蛋白可调节神经生长并在慢性疼痛中发挥作用。另外,Pegcantratinib是Sienna Biopharmaceuticals,Inc公司目前正在研发的产品,是一种TRKA抑制剂,正处于IIb期临床研发阶段,用于治疗斑块状银屑病和异位性皮炎。

  药渡观点

  TRK激酶作为一类神经生长因子受体, 自磷酸化后能够激活下游信号分子, 从而起到调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡等作用。NTRK基因融合可导致TRK蛋白活性增强,使下游通道被过度激活时,可能会导致癌症的发生。

  像Entrectinib,Larotrectinib和LOXO-195这三种基于孤儿药生物标志物而非肿瘤来源进行区分的“精准疗法”,在抗癌药物的研发历程上具有里程碑式的意义。目前,国内尚未有关于NTRK靶点的药物研发报道。鉴于携带NTRK基因融合的患者较为罕见,其发生融合的概率约为1~3%左右,但这类患者对TRK抑制剂应答率却很高。国内企业是否应该进行NTRK靶点药物的研发,应该权衡药物的研发投入与市场容量。

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