“神药”二甲双胍并没有抗癌疗效?

　　近几年来，大量研究表明，服用二甲双胍的糖尿病患者，其癌症发生率显著较低。同时，与胰岛素和磺脲类治疗糖尿病的药物相比，二甲双胍与癌症死亡率下降有关。对肺癌患者来说，IV期肺癌合并糖尿病患者服用二甲双胍后，存活率显著提高。

　　那么没有糖尿病的癌症患者能不能通过服用二甲双胍来延缓靶向药耐药，延长PFS(无进展生存时间)和OS(总生存期)?今年的ASCO大会上有很多二甲双胍的研究，那么研究结果到底如何呢?我们一起来看下。

　　1. 二甲双胍联合吉非替尼治疗非糖尿病的晚期NSCLC患者,并不能改善PFS和OS

　　基础研究显示，二甲双胍可以增敏EGFR-TKI的疗效，但缺乏临床试验的验证。鉴于此，来自我国大坪医院的研究人员开展了一项多中心、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，结果在2019 ASCO公布。

　　这项研究共纳入224例初治、携带EGFR敏感突变的IIIb或IV期NSCLC患者，随机分为250mg吉非替尼(口服,每日1次)联合二甲双胍500mg(口服,每周一次)组或联合安慰剂组，2周后二甲双胍爬坡至1000mg(口服,每日两次)。主要研究终点为1年的PFS率，次要研究终点包括PFS、OS、ORR及安全性。

　　两组之间的基线特点均衡可比，研究结果显示实验组和对照组的1年PFS率分别为41.2%和42.9%，差异无统计学意义(P=0.6268)。联合二甲双胍治疗不改善患者的PFS (10.3个月 vs 11.4个月)、OS(22.0个月 vs. 27.5个月)或ORR(66.0% vs 66.7%)。联合二甲双胍治疗在各个亚组分析中均未观察到生存优势。实验组的腹泻发生率较高(78.38% vs 43.24%)，其他不良反应两组均类似。

　　因此，研究者认为联合二甲双胍治疗并不能改善无糖尿病的携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者接受TKI治疗的预后。

　　2. 二甲双胍联合同步放化疗，无生存获益

　　来自加拿大Juravinski癌症中心的Theodoros Tsakiridis教授领衔开展了Ⅱ期NRG-LU001研究，在不可手术ⅢA/ⅢB期未合并糖尿病非小细胞肺癌(NSCLC)中，评估二甲双胍是否可以改善根治性同步放化疗的疗效。

　　2014年4月至2016年12月，入组的170位患者随机按1∶1比例进行分配接受卡铂+紫杉醇化疗同步胸部放疗(60Gy)，后续给予卡铂+紫杉醇巩固治疗(对照组)或在相同的方案基础上在化疗期间联合二甲双胍(2000mg/d;试验组)。

　　研究结果显示，对照组1年和2年的PFS率分别为60.4%和40.1%，而二甲双胍组1年和2年的PFS率分别为51.3%和34.5%，两组无统计学差异。对照组和二甲双胍组2年的OS率分别为65.4%和64.9%，结果相近。

　　尽管二甲双胍联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的耐受性良好，但二甲双胍并不能改善患者的PFS和OS，也不能改变患者的局部复发或远处转移率。

　　3. 二甲双胍无法给前列腺癌患者带来获益

　　一项前瞻性多中心随机对照Ⅱ期研究TAXOMET，比较多西他赛联合二甲双胍与多西他赛联合安慰剂治疗转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)，主要研究终点为PFS反应率(≥50%降低)，次要研究终点包括客观缓解率(ORR)、PFS、OS、毒性和生活质量(QoL)。研究共纳入99例患者，二甲双胍联合组和对照组没有观察到区别，其中PSA反应率两组均为72%，ORR均为28%，临床或生物学中位PFS，两组分别为7.3个月和5.8个月，P=0.848，中位OS两组分别24.2个月和19.7个月(P=0.53)。不良事件方面，除了二甲双胍组有腹泻更常见的趋势(70%和50%，P=0.072;3～4级事件较少)外，其余两组之间没有差异。根据治疗期间两组之间的QLQ-C30评分，QoL没有差异。TAXOMET研究表明，二甲双胍的添加并未给患者带来任何获益。

　　通过以上研究，可知对于有糖尿病的癌症患者，可以尝试靶向药联合二甲双胍，因为很多研究已经证实是存在效果的。但是我们基本可以看出非糖尿病的癌症患者无法从二甲双胍中获益。

　　最后笔者要补充的是，尽管以上研究否定了二甲双胍在非糖尿病癌症患者中的治疗获益，但是关于二甲双胍抗癌的研究也有很多。比如一项III期临床试验表明，二甲双胍对于非糖尿病的肠癌患者有一定的抗癌效果。二甲双胍和血红素可抑制三阴乳腺癌的生长;二甲双胍可降解PD-L1，解除癌细胞对免疫细胞的压制，提高抗癌能力等。

　　近期一项来自四川大学华西口腔医学院的研究还发现，二甲双胍可以消除头颈癌起始细胞的干细胞特性，阻止其恶变为癌症。

　　总之，近年来关于二甲双胍抗癌机制的研究比较多，但在临床转化上还未有统一结论。因此临床用药要特别注意患者的个性化治疗，特别是所谓"神药"的使用。

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