2019上半年EGFR和ALK肺癌靶向药物市场情况分析(上)

　　一、肺癌治疗市场情况

　　1.肺癌的发病率最高，5年生存率仅高于胰腺癌、肝癌

　　肺癌是我国前10位恶性肿瘤的头号杀手。据首都医科大学权威统计，2017年，中国肺癌发病率达到80万，死亡人数近七十万，占所有癌症死亡人数的四分之一。预计到2025年，我国每年死因是肺癌的人数达到100万人。

　　图1中美两国肿瘤5年生存率对比

　　2.非小细胞肺癌占肺癌的近80%

　　肺癌的组织病理学分类复杂，根据WHO2015版分类标准，肺癌可分为腺癌、鳞癌、小细胞癌等，其中小细胞癌除外的亚型由于特点及治疗方法存在共性，统称为非小细胞癌(NSCLC)。

　　表1 中国肺癌患者病理分型(WHO2015版)

　　数据来源：参考文献[1]

　　3.肺癌治疗方法多样

　　根据疾病情况的不同，肺癌治疗手段不同，治疗方法差别大。目前，NSCLC治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗，值得一提的是，近年靶向治疗得到了快速发展。

　　表2 非小细胞肺癌的主要治疗手段

　　4.NSCLC靶向用药类型取决于其驱动基因

　　目前，NCCN推荐检测的关于NSCLC驱动基因主要包括：EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF突变和PD-1受体表达水平。其他HER2、MET和RET1等基因正在研究中。

　　表3 非小细胞肺癌的驱动基因

　　5.NSCLC用药进入精准治疗阶段，EGFR-TKI和ALK市场空间较高

　　根据参考文献[2]报道，2017年我国新发肺癌80万。按实际情况，确诊时为早期肺癌的患者中约50%由于多种原因可进展为晚期，由此估算，我国晚期肺癌新发病例约56万人(包含早期确诊而进展为晚期的8万患者)。其中肺癌类型为EGFR、ALK、ROS1和BRAF的患者占比较多，占42%、5%和1.5%，见图2。

　　图2 我国NSCLC肺癌类型分布情况

　　注：根据2017年文献[2]报道整理。

　　本文就肺癌类型为EGFR、ALK和ROS1的患者进行EGFR-TKI和ALK市场空间分析，结果发现，EGFR-TKI市场空间达206亿元，ALK市场空间达76.4亿元。见表3。

　　表4EGFR-TKI和ALK市场空间分析

　　注：1.本表以我国新发肺癌病例为80万人进行测算。2.月均治疗费用的选择原则：(1)EGFR-TKI最高渗透率可达到70%;一线、二线用药市场可达到20月;用药费用5500元/月。(2)ALK最高渗透率可达到70%;一线、二线用药市场可达到40月;用药费用7000元/月。

　　二、非小细胞肺癌晚期治疗药物情况

　　目前，非小细胞肺癌晚期治疗药物主要以小分子靶向药为主，靶向药物主要针对EGFR、ALK两个靶点。近5年，免疫治疗药物也逐渐获批上市。

　　表5近年来非小细胞肺癌晚期治疗药物上市情况

　　注：吉非替尼我国已有齐鲁药业、正大天晴上市

　　资料来源：申万宏源研究，公开数据整理

　　由于治疗过程中耐药的出现，小分子靶向药物不断更新进化，小分子靶向用药根据驱动基因类型不断细分。

　　图4 非小细胞肺癌小分子靶向药进化路径

　　资料来源：根据公开数据整理

　　图5小分子靶向用药根据驱动基因类型不断细分

　　资料来源：根据申万宏源研究公开数据整理

　　1. 吉非替尼：我国最早上市的EGFR靶向药，目前市场竞争剧烈

　　吉非替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的客观缓解率达67%，即67%接受治疗的患者肿瘤缩小30%以上。吉非替尼一线治疗的中位无进展生存期达10.9个月，即50%接受治疗的患者肿瘤受控不进展10.9个月以上。

　　目前，公立医疗机构吉非替尼片品牌构成主要为阿斯利康(占92%)，其余为齐鲁制药(占8%)。在“4+7”项目中，阿斯利康的吉非替尼片(250mg*10片)以547元中选，降幅为76%，这一价格是在2016年国家卫计委谈判中55%降幅的基础上再次降价的。

　　齐鲁药业在非“4+7”更大范围挽回市场，在浙江、黑龙江、陕西等全国多个省市大幅下调吉非替尼片(规格：0.25g*10片)价格至498元/盒，此价格比阿斯利康的中标价还低了49元。

　　2019年5月20日，中国生物制药发布公告，其附属公司正大天晴药业集团股份有限公司开发的抗肿瘤药「吉非替尼片」已获得中国国家药品监督管理局颁发的药品注册批件。

　　2.厄洛替尼：EGFR+NSCLC一线用药

　　基于WJOG 5108L试验，吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS和总生存时间分别是6.5和7.5个月及22.8和24.5个月。吉非替尼和厄洛替尼的反应率分别为45.9%和44.1%。在EGFR突变阳性患者中接受吉非替尼治疗的患者对比接受厄洛替尼治疗的患者，PFS时间分别是8.3和10.0月。主要的3、4级毒性反应分别是皮疹(吉非替尼组2.2% vs.厄洛替尼组18.1%)和ALT/AST比值增高(吉非替尼组6.1%/13.0% vs. 厄洛替尼组2.2%/3.3%)。厄洛替尼IC50值最低，诱导能力最强，疗效作用更好。

　　表6 不同药物的IC50值比较

　　3. 埃克替尼：国产一代EGFR-TKI创新药

　　埃克替尼是贝达药业主导开发的我国首个小分子靶向抗癌药，拥有完全自主知识产权，2011年6月获得新药证书，打破了进口药在晚期非小细胞肺癌治疗领域的垄断，成为首个列入Citeline国际新药研发年度报告的中国创制新药。

　　国内埃克替尼和吉非替尼的头对头临床试验评价了两组药物的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病进展时间(TTP)，结果显示埃克替尼与吉非替尼疗效相当，不良反应更少。

　　表7 埃克替尼和吉非替尼疗效比较

　　4. 阿法替尼：与一代吉非替尼、厄洛替尼相比，疗效更好

　　基于经典研究LUX-LUNG7试验，阿法替尼与一代TKI易瑞沙进行头对头比较与吉非替尼相比，阿法替尼的相对死亡或进展风险降低了27%，阿法替尼与吉非替尼两组患者2年存活和无进展的可能性是前者的两倍(分别为18%和8%)，PFS为11.0vs10.9显示出了非劣效性

　　基于同一临床研究系列的LUX-Lung 8。头对头对比了阿法替尼与一代TKI厄洛替尼治疗一线经至少四个周期铂类药物化疗的IIIB/IV期鳞状非小细胞肺癌。经过中位随访期为18.4个月的随访过程中，阿法替尼组展现出来的mOS为7.9个月明显优于厄洛替尼组的6.8个月。

　　图7 不同药物疗效比较情况

　　资料来源：LUX-LUNG7;LUX-LUNG8

　　5. 达克替尼：2019年5月已获得我国EGFR一线治疗批件

　　达克替尼(Dacomitinib)获FDA批准用于EGFR突变一线用药，相比吉非替尼延长生存期5.5个月。

　　2019年5月15日，EGFR二代药达克替尼(dacomitinib，商品名多泽润)在中国获批上市，本次中国获批适应症为单药用于EGFR敏感突变(19Del或21-L858R)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。正式加入国内EGFR战局。

　　达克替尼组的中位无进展生存期为14.7个月，而吉非替尼组为9.2个月，达克替尼组相对于吉非替尼组延长了5.5个月。

　　图8 达克替尼和吉非替尼生存期随访比较情况

　　6. 奥西替尼：T790M突变的解决方案

　　患者在使用一代TKI治疗的8～10个月后，大都会产生耐药现象，原因是发生了新的突变，这些新的突变中占比最大的是T790M突变，其他的突变有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。对于60%的T790M突变患者来讲，奥西替尼正是解决方案。

　　图9 EGFR耐药突变机理

　　资料来源：参考文献[3]

　　奥西替尼一线治疗，疗效显著。AURA研究试验结果表明，奥西替尼组和化疗组的中位数无进展期PFS为10.1个月VS4.4个月(如下图所示)，有效率ORR为65% VS 29%，持续缓解时间DOR为11个月 VS 4.2个月。

　　资料来源：AURA;FLAURA

　　三、小结

　　1. 吉非替尼(阿斯利康)

　　2017—2018年市场份额不断加大，主要是由于其纳入医保，并且阿斯利康中标“4+7”样本地区带量采购。

　　2. 吉非替尼(齐鲁药业)

　　齐鲁在“4+7”集采中失利，在非“4+7”更大市场进行挽回，于是在浙江、黑龙江、陕西等全国多个省市大幅下调吉非替尼片(规格：0.25g*10片)价格至498元/盒，该价格比阿斯利康的中标价还低了49元。

　　3. 厄洛替尼

　　厄洛替尼在我国市场份额相对稳定，但在2015年开始出现回落，主要是受贝达药业原研药埃克替尼的竞争影响，预计2019年将继续回落。

　　4. 埃克替尼

　　埃克替尼疗效与吉非替尼相当，但不良反应较少，纳入医保后，以价换量，在市场份额是基本保证领先。

　　5. 阿法替尼

　　2017年2月在中国获批上市，作为二代EGFR-TKI，不仅抑制EGFR，对HER2也有抑制作用，在国内市场有待观察，但随着三代奥西替尼上市，市场不乐观。

　　6. 奥西替尼

　　2017年3月在中国获批上市，以推广T790M耐药检测来带动用药，并且覆盖一线、二线用药，市场放量客观。

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