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EGFR百变秀!突变/融合/扩增,使用TKI靶向药都可能有效!

发表时间:2019-07-30 21:41:00

  作为肺癌最常见的驱动靶点,EGFR突变大家都很熟悉。其实,EGFR通路非常复杂,除了常见的19del/L858R我外,还存在其他位点的突变。而且除了突变,还会发生扩增、融合/重排,并且也有可能作为驱动靶点来治疗。一个EGFR通路内,涵盖了大学问。近期,宋勇教授在JTO上新发了一个EGFR融合患者的治疗个案。今天就来谈谈EGFR融合\扩增\突变这三者的治疗。


  一、EGFR融合/重排:


  宋勇教授用1代TKI成功治疗驱动基因为SEPTIN14融合的患者


  近日,宋勇教授等人在JTO重磅发表了一篇个案报道,成功使用1代TKI埃克替尼治疗EGFR融合。


  该患者为62岁女性,2015年12月因咳嗽、咯痰就诊,CT发现右肺多发结节,肺穿刺活检确诊为肺腺癌。2016年1月,患者使用紫杉醇脂质体+卡铂化疗1周期,但疗效欠佳。患者遂行NGS(二代测序)组织检测,发现新型的EGFR-SEPTIN14重排。16年2月,患者使用埃克替尼125mg,每天两次。1个月后,CT显示肺部病灶明显缩小。根据RECIST评分,该患者达到了部分缓解(PR)。在使用埃克替尼期间,患者未出现不良反应,包括皮疹、胃肠反应等。截至文献撰写,患者的病情依然平稳,还在继续使用埃克替尼。


  图A为使用埃克替尼治疗前的CT,图B为使用埃克替尼1个月后达到了PR。


  这个案例中患者检测出了之前从未报道过的EGFR融合类型,EGFR-SEPTIN14融合/重排,使用1代TKI治疗后取得显著性的疗效。其实,既往文献综述也报道过NSCLC出现的4种类型EGFR融合,包括RAD51,PURB,TNS3及ZCCHC6。虽然EGFR重排/融合发生率较低,但是正如宋勇教授的案例所示,也可以成为致癌的驱动基因,需要关注药物疗效。一项研究中报道了5例EGFR融合(RAD51)患者使用厄洛替尼治疗的结果,有4例患者达到了部分缓解PR,说明1代TKI(埃克替尼/厄洛替尼)治疗EGFR融合的疗效显著。


  说完EGFR融合,再来看看更为常见、但鲜少引起重视的EGFR扩增。


  二、EGFR扩增:


  发生率并不低,是PD1/TKI耐药原因之一,对EGFR单抗±小分子TKI治疗有效


  案例展示:PD1耐药后出现EGFR扩增,用上厄洛替尼+西妥昔单抗双EGFR抑制剂,肿瘤缩小,患者竟恢复行走能力!


  一55岁女性患者,三阴乳腺癌伴骨和肺转移,用PD1单抗K药(pembrolizumab,keytruda)治疗疾病稳定持续1年,出现骨转移进展并严重影响体能情况,需要依靠轮椅生活。用K药治疗前的cfDNA并未发现基因突变,进展后发现cfDNA在二代测序NGS下有多个基因异常,包括EGFR扩增(+++;血浆拷贝数为4.88)。


  患者在使用K药基础上加上抗EGFR的药物,EGFR小分子1代TKI厄洛替尼及EGFR单抗西妥昔单抗。K药联合厄洛替尼+西妥昔单抗治疗后,患者的肿瘤缩小了16%(RECIST1.1标准),而且还大幅度改善了症状,患者已经能在没用止痛药的情况下行走。再次cfDNA检测发现多个基因异常已消失,包括EGFR扩增,可见针对性靶向用药确实有效地压制了EGFR通路耐药性激活的肿瘤细胞群。目前,三药联合的方案已经持续了4个月以上,病情未见进展。


  三药联合成功破解EGFR耐药性扩增,到底EGFR扩增发生率多少?文献报道都是怎么治疗的?以下分享一项研究结果。


  临床研究:EGFR扩增发生率为6.8%-8.5%,可见于各个癌种


  一项回顾性研究纳入了28584例GuardantHealth及1434例加州大学圣地亚哥分销(UCSD)收录的多癌种患者,分析cfDNA在NGS监测下的结果。


  研究发现在28584例患者中共有8.5%出现EGFR扩增,中位扩增拷贝数为2.55,1+、2+和3+的患者分别占了2.9%、4.6%和1%。EGFR扩增最常见的癌种为结直肠癌(458/2807,占了16.3%)其次为非小细胞肺癌(9%)及泌尿生殖癌(8.1%)。


  在UCSD队列,EGFR扩增在1434例患者的发生率为6.8%,中位扩增拷贝数为2.55,1+、2+和3+占比为3%、3.3%和0.5%,最常见的癌种是非小细胞肺癌(30%)、乳腺癌(14.7%)和结直肠癌(12.6%)。


  EGFR扩增患者更容易伴随多基因异常


  在UCSD队列,有EGFR扩增的患者(n=98)出现其他基因特点异常中位数为5.0,明显高于无EGFR扩增的患者(n=1336,中位数为1.0),说明EGFR扩增患者更有可能伴随着多通路激活。最常见的伴随基因异常为:TP53(65.3%,64/98),BRAF(42.9%,42/98),MET(40.8%,40/98),CDK6(32.7%,32/98)和PIK3CA(32.7%,32/98)。


  另外,EGFR扩增的96.9%的患者都存在至少一个可靶向治疗的协同驱动基因存在。


  EGFR扩增是PD1耐药的原因?!


  6例患者在初始检测时发现组织和cfDNA的EGFR扩增都为阴性,在之后的治疗过程中再次检测时出现了EGFR扩增阳性。其中有4例患者在接受免疫治疗进展后,出现EGFR扩增。看来,EGFR异常不仅仅跟PD1原发性耐药有关,还跟获得性耐药相关。


  EGFR扩增用抗EGFR方案治疗的效果:ORR达到55.6%


  在98例EGFR扩增患者中,排除了共发EGFR突变(n=26)后,72例患者中有9例使用了抗EGFR方案治疗,包括扁桃体鳞状细胞癌、三阴乳腺癌、不明原发灶的腺癌、胃食管交界处腺癌、肾上腺皮质癌和结直肠癌。抗EGFR药物包括EGFR单抗、EGFR单抗联合其他靶向药、EGFR-TKI联合化疗及EGFR单抗联合EGFR小分子TKI。患者总体肿瘤缩小了66.7%,ORR(客观有效率)为55.6%,不同癌种都可看到治疗效果。其中1例初治患者使用西妥昔单抗+厄洛替尼一线治疗达到了60%-80%的肿瘤缩小,是否也可间接说明EGFR扩增可作为可靶向治疗的驱动基因之一?!还有待认证。患者的详细治疗方案见下图。


  EGFR扩增在各个癌种都可见,也是一个跨癌种的靶点,并且发生率比“明星靶点NTRK”还更高。无论是初治或是多线耐药,都可能出现EGFR扩增,并且从靶向治疗中获益。因此,EGFR扩增除了可作为化疗、PD1、TKI耐药后的治疗靶点,将来是不是有望被列为可靶向治疗的原发驱动基因?可期。


  最后再看看大家最熟悉的EGFR突变。要注意的是,EGFR突变中还大有学问,不仅仅是常见的19del/L858R,不同的少见突变亚型在用药选择上非常讲究。


  三、EGFR点突变:


  不只19del/L858R,18-21号外显子都可出现点突变,对不同TKI的疗效有异


  EGFR基因作为肺癌最常见的驱动靶点,主要异常突变除了19del和21-L858R外,其实还有其他罕见突变的存在。这些罕见突变亚型存在于18外显子-21外显子之间,也是致病的驱动基因之一。


  一项研究对10097例非小细胞肺癌患者进行了FoundationOne基因检测,发现EGFR异常的情况如下表。19del占44%、21-L858R占31%、20ins占13%、G719X占6%、L861Q占3%、S768I占3%、EGFR重排占0.3%、19ins占0.2%、18-25重复(KDD)占0.2%。


  同是EGFR突变,不同亚型对靶向药(TKI)的敏感性却有很大的差异,原因与突变位点以及TKI的分子结构设计有关。具体的临床疗效小编在下文给大家按照突变位点进行汇总,希望对大家临床抉择用药给予一定的借鉴。


  1.常见的敏感突变:19del,L858R


  对于19del和L858R突变,一二三代TKI都有治疗作用,整体有效率也差不多,在70%-80%上下。进一步分析,三代TKI奥希替尼的PFS(无进展生存期)明显最长,也被国际NCCN、ESMO等指南推荐为一线治疗推荐用药。


  2.相对“常见”的罕见突变:G719X、L861Q、S768I


  除了19del/L858R,其他位点突变都属于罕见突变,其中G719X、L861Q、S768I是相对较为“常见”的类型。对于这三种亚型,1代TKI的疗效较差,所以不推荐使用,2代达克替尼也缺乏相应的研究数据。而对这3个突变疗效较好的是阿法替尼和奥希替尼。


  在一项研究中,奥希替尼治疗G719X的ORR(客观有效率)为57.9%,DCR(疾病控制率)为89.5%;对S768I的ORR为37.5%,DCR为87.5%;治疗L861Q的ORR为77.8%,DCR为100%。


  阿法替尼对G719X的ORR为77.8%,L861G的ORR为56.3%,S768I的ORR为100%。


  3.20ins(外显子插入)


  1代TKI对20ins治疗不敏感,2代TKI阿法替尼疗效也有限(ORR11%),另一未上市的2代TKI波奇替尼疗效较好(ORR55%)。此外,在张力教授最近刚发的一篇奥希替尼治疗20ins报道中,ORR为67%(4/6),DCR为100%,疗效满意。另外,还有一些新型TKI如针对20ins的TAK-788以及双抗类新药JNJ-372(靶点为EGFR和MET)都有不错的疗效。


  从药物可及性来看,目前国内已上市的奥希替尼是个更好的选择。


  4.耐药后继发性T790M突变


  相信大家都比较熟悉1/2代TKI在耐药后有50%-60%都会出现T790M获得性突变,目前唯一的有效药物就是3代TKI奥希替尼。在AURA3研究中,奥希替尼治疗T790M阳性患者的中位PFS较化疗延长了一倍以上(10.1vs4.4个月)。因此,一旦基因检测报告发现有T790M阳性,无论是初治或后线治疗,毫不犹豫的选择奥希替尼。


  5.C797S获得性突变


  C797S为奥希替尼耐药后常见的继发性突变,可分为单突变、顺式(cis)突变和反式(trans)突变。


  反式突变采用1代TKI联合3代药治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。


  顺式突变可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗。一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。


  C797S单突变(不伴有T790M),见于初治用奥希替尼耐药后,可用回1代药治疗,如以下案例展示。


  6.18delE709_T710insD


  这个突变亚型较为少见,不过临床也有治疗个案报道。从下表的汇总可以看到,使用阿法替尼的3例患者都达到了部分缓解PR,而1代TKI吉非和厄洛替尼的疗效较有限。


  7.继发性L718V、G724S突变


  L718V和G724S突变出现在奥希替尼耐药后。文献报道中,可用1代/2代TKI进行治疗,这里给大家展示2个案例。


  第一个案例为患者在奥希替尼耐药后出现L718V突变,使用厄洛替尼治疗成功控制两个月,并使肺部病灶缩小。


  第二个患者在使用奥希替尼后出现G724S的MAF升高(如下图),在使用奥希替尼联合阿法替尼治疗后G724S的MAF再次降低,肿瘤明显缩小,耐受性也良好。


  总结


  同是EGFR通路异常,治疗方案的选择却大有讲究。因此,病友们在拿到基因检测报告时,除了关注哪个基因出现异常之外,还要注意属于何种突变类型,是点突变、扩增还是重排?肿瘤分子层面的发病机制特别复杂,目前这方面的研究尚处于盲人摸象阶段,希望随着基因检测的进步(如NGS)可以将癌症“真面目”展露无遗。


  文章源自找药宝典,如有侵权请联系删除


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