PARP抑制剂发威！挑战铂耐药患者，竟然也可获益！

　　卵巢癌患者在初次治疗后，约70%的患者面临复发的魔咒，特别是铂耐药和铂难治复发的卵巢癌患者，目前仍是治疗难点。PARP抑制剂的研究如火如荼，但在卵巢癌的治疗主要集中在铂敏感患者的维持治疗以及gBRAC+患者的解救治疗。对于铂耐药以及BRAC野生型的卵巢癌患者是否可以受益于PARP抑制剂的治疗呢？

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　　尼拉帕利

　　1.尼拉帕利单药后线治疗铂耐药复发卵巢癌，ORR为33%，BRCA/HRD+疗效更优

　　这是一项单臂，开放标签的II期临床试验（QUADRA），共入组463例复发性高级别浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。所有患者均接受过至少3次或更多次的化疗方案，之后患者每天一次300mg尼拉帕尼治疗，直至疾病进展。研究结果发表在LancetOncology上。

　　该研究的患者中位年龄为65岁;大多数患者为白人（85％），大约一半患者为HRD阳性（48％），而19％患者为种系或体细胞BRCA突变。患者之前接受治疗的中位次数为4线治疗，主要为铂耐药/难治患者。

　　尼拉帕利≥3线治疗铂耐药患者的ORR为33%，铂难治患者的ORR为19%。

　　尼拉帕利≥4线治疗BRCA+铂耐药患者的ORR为43%，HRD-/BRCA+铂耐药患者的ORR为33%，HRD-/BRCA-铂耐药患者的ORR为28%。

　　截至2018年4月11日，入组患者的中位OS为17.2个月，约20%的患者总生存期可达将近3年，疗效的持久度惊人！亚组分析中，BRCA突变患者OS效果最长，达到26个月，HRD阳性患者为19个月，其他类型的患者效果差一些，仅有16.6个月.

　　基于QUADRA研究，尼拉帕尼单药应用在卵巢癌后线治疗的普及指日可待

　　2.尼拉帕利联合K药治疗铂耐药卵巢癌，ORR为25%，疗效与BRCA/HRD无关

　　TOPACIO研究是PARP抑制剂niraparib联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌的研究。

　　共入组62例患者，其中60例患者可以进行疗效评价。45%的患者既往接受过三线或以上治疗，97%的患者既往介绍过紫杉类药物治疗，63%的患者接受过贝伐珠单抗治疗，29%的患者对铂类原发耐药。大多数的患者（73%）未携带BRCA突变。11名患者有BRCA突变，6名有未知BRCA状态。同源重组缺陷（HRD）检测结果为22例患者为阳性，31例为阴性，9例未知。

　　总体客观缓解率为25%，疾病控制率为67%。

　　患者的疗效与标志物的状态无关：

　　BRCA野生型的患者中，ORR为24%（9/37），DCR为68%，BRAC突变型患者的ORR为25%（2/8），DCR为63%。

　　HRD-阴性的患者中，ORR为27%（7/26），DCR为58%，HRD-阳性的患者中，ORR为25%（4/16），DCR为69%。

　　尼拉帕利联合K药治疗铂耐药卵巢癌患者，可产生持久应答。中位缓解持续时间达9.3个月。

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　　奥拉帕利

　　1.Study42首次证明了奥拉帕利单药在铂耐药BRCA+卵巢癌的临床获益，ORR为31.3%

　　Study42研究是用现在的说法属于“BasketTrial”，研究共入组了298例晚期多线治疗肿瘤患者，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和其他肿瘤，患者携带胚系BRCA1/2突变。研究入组患者既往接受多线治疗，已属于无药可用的状态，但欣喜的发现对于铂耐药卵巢癌总有效率为31.3%（既往同类人群的研究总有效率在20%左右）。Study42首次证明了PARPi在铂耐药卵巢癌这一难治性卵巢癌的临床获益，同时也初步验证了奥拉帕利在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的临床获益。2014年FDA基于Study42的数据批准奥拉帕利用于携带gBRCA突变晚期卵巢癌的单药治疗，这是PARPi获批的第一个适应症。

　　2.奥拉帕利后线单药治疗铂耐药卵巢癌患者，有效率是化疗的3倍！

　　CLIO研究是一项随机Ⅱ期研究，评估奥拉帕利单药对比标准化疗治疗铂敏感和铂耐药（最近一次铂类治疗后6个月内复发）的卵巢癌患者的疗效。

　　铂耐药队列共纳入100例铂耐药患者，既往的中位治疗线数为3线，按照2∶1随机分配接受奥拉帕利（片剂，300mg，bid，N=67）或医生选择的化疗（N=33）。其中化疗方案为：脂质体多柔比星40mg/m2，q4w；托泊替康1.25mg/m2，d1~5，q3w；紫杉醇80mg/m2，d1、d8、d15，q3w；吉西他滨1000mg/m2，d1、d8、d15，q4w）。患者的BRAC突变状态已知。主要终点为客观缓解率ORR，次要研究终点为至少12周时疾病控制率（DCR），中位持续时间DoR,中位无进展生存期PFS。

　　主要研究终点ORR：奥拉帕利组为18%（12/67），化疗组为6%（2/33）。

　　在gBRCA突变患者中，奥拉帕利组的ORR为36%（5/13），gBRCA野生型患者中为13%（7/54）。

　　在BRCA野生型患者中，奥拉帕利组的ORR为13%，gBRCA野生型患者中为6%。

　　12周的疾病控制率，奥拉帕利组为35.8%（24/67），化疗组为42%（14/33）。在gBRCA突变患者和gBRCA野生型患者中，奥拉帕利组的DCR分别为62%（8/13）和30%（16/54）。奥拉帕利组和化疗组的中位疗效持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）相似：中位DOR分别为5.4个月和4.5个月；中位无进展生存（PFS）分别为2.9个月和3.4个月。≥3级治疗相关不良事件发生率，奥拉帕利组和化疗组分别为60%和52%。

　　CLIO更有意义的是提供标准治疗作对照。在铂耐药卵巢癌患者中，奥拉帕利较化疗显示出更高的缓解率，即使是在gBRCA野生型患者中。与HRR突变相关的临床终点分析仍在进行中。

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