布加替尼拳打EGFR、ALK双靶点！
发表时间：2019-08-02 23:16:00
今天小编给大家介绍一款好药，不仅可以同时作用于ALK、EGFR、ROS1等肺癌常见多个靶点，在临床使用中各线治疗的数据和入脑能力都非常夺目亮眼。近期，韩宝惠教授团队在ClinicalLungCancer杂志新发了一篇真实世界研究，再次佐证了该药强大的治疗脑转能力。一起来全面看看布加替尼的威力！
韩宝惠教授中国ALK脑转研究
2代药入脑能力佳，布加替尼更是出类拔萃
上海胸科医院的韩宝惠教授团队挑选了2013年1月-2016年12月期间在该院用1代TKI克唑替尼治疗后出现脑转移的ALK重排患者，对他们的后续治疗及疗效进行回顾性分析。患者在克唑脑转后主要使用的方案有三种，为继续用克唑替尼治疗（CBPD）、换用2代ALK-TKI和化疗，其中部分患者还加用全脑放疗（WBRT）或立体定向放疗（SRS）。
一共纳入了44例患者，其中14例在使用克唑替尼前就有脑转移，另外30例为克唑替尼治疗后新发脑转移。44例患者中有19例用CBPD（13例合并放疗），15例接受2代ALK-TKI（色瑞替尼3例、阿来替尼2例、布加替尼7例、国产药PLB1003例），其余8例用化疗（多西他赛，含铂双药或替莫唑胺），还有2例用支持治疗。
下表展示了使用CBPD，2代ALK-TKI及化疗的患者基线特征。
截至分析时间，CBPD组、二代ALK-TKI和化疗组的死亡率分别为53%、27%和88%。三种治疗方案中，2代TKI患者的生存情况最佳，从克唑耐药出现脑进展开始计算的中位OS（总生存期）为39.8个月，另两组中位OS为19.6（CBPD）和13.8（化疗）个月。从统计学分析，2代TKI的OS明显优于CBPD和化疗组，HR分别为0.33和0.17，P值分别为0.045和＜0.001。
研究中也对颅内疾病进展时间（IntracranialTimetoProgression，IC-TTP）进行了分析。CBPD、2代TKI和化疗组分别有85%、47%和100%的患者出现疾病进展（PD），其中2代TKI组的IC-TTP最长，达到了18.6个月，其余两组为7.6（CBPD）和3.3个月（化疗）。2代TKI组的IC-TTP明显更长，HR=0.31（CBPD）和0.18（化疗），P=0.003（CBPD）和＜0.01（化疗）。在接受2代ALK-TKI的患者中，有无放疗（n=7,8）的IC-TTP并无差异（P=0.54）。
亚组分析，共有7例患者在克唑替尼进展后接受了布加替尼治疗（4例合并放疗），这些患者的DCR（疾病控制率）达到了100%。在3例有可测量脑病灶的布加治疗患者中，颅内的ORR（客观有效率）为66.7%，DCR为100%。这7例用布加替尼的患者IC0-TTP更是达到了21.8个月，比使用2代TKI的总体人群IC-TTP18.6个月更高，也说明布加替尼的后线保底和入脑能力可能比同类的2代TKI更胜一筹。因此在研究总结中，韩教授团队也着强调布加替尼治疗脑转移确实优秀，即使不加放疗也可以较好地控脑，是ALK重排脑转移患者的后线优选方案。
布加替尼的后线治疗能力也在既往的ALTA前瞻性研究中得到了证实，下文小编给大家详细谈好药挽救耐药的风采。
二线疗效胜过其他2代药
保底实力更是经多项研究证实！
色瑞vs阿来vs布加，同是2代TKI，哪个治疗克唑耐药更好？数据来说话
目前2代TKI有色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼，三者都是从二线起家，常用于克唑替尼耐药后的治疗。有些病友就想问，这3个之间，哪个实力更强?一项MAIC研究专门将三者进行了对比，我们来看一下研究结果。
该分析是基于ALTA试验（作为布加替尼疗效数据），和ASCEND-1、ASCEND-2试验（作为色瑞替尼疗效数据），以及NP28761和NP28763试验（作为阿来替尼疗效数据）的研究结果。MAIC研究对各项试验参数进行了调整，以增加不同研究之间的可比性。
①布加替尼vs色瑞替尼：
ALTA对比ASCEND-1，ORR方面，布加替尼(调整前55%，调整后53%)与色瑞替尼相似(56%)；中位PFS方面，布加替尼(调整前15.6个月，调整后15.7个月)高于色瑞替尼(6.9个月)，HR有显著差异。
AlTA对比ASCEND-2，ORR方面，布加替尼（调整前55%，调整后55%）高于色瑞替尼（36%）。中位PFS方面，布加替尼(调整前16.7个月，调整后18.3个月)显著高于色瑞替尼(7.2个月)，HR有显著差异；中位OS方面，布加替尼(调整前25.6个月，调整后25.6个月)显著高于色瑞替尼(14.9个月)，HR有显著差异。
②布加替尼vs阿来替尼：
ALTA对比NP28761，ORR方面，布加替尼(调整前为55%，调整后率为53%)高于阿来替尼(40%)，但ORR的ORs值在没有显着差异；中位PFS方面，布加替尼(调整前16.7个月，调整后17.6个月)高于阿来替尼(8.2个月)，HR有显著差异；中位OS方面，布加替尼(调整前27.6个月，调整后27.6个月)高于阿来替尼(22.7个月)，调整前HR有显著差异，但调整后HR无统计学意义。
ALTA对比NP28763，ORR方面，布加替尼(调整前为55%，调整后率为54%)高于阿来替尼(45%))，但ORR的ORs值在没有显着差异；中位PFS方面，布加替尼(调整前16.7个月，调整后17.6个月)高于阿来替尼(8.9个月)，HR有显著差异；中位OS方面，布加替尼(调整前27.6个月，调整后27.6个月)高于阿来替尼(26.0个月)，调整前和调整后的HR均无统计学意义。
总结如下表，在重点指标PFS和OS，布加替尼明显优于色瑞替尼和阿来替尼，大部分的P值都有统计学差异。二线战场，布加替尼夺冠！
不只在二线，布加替尼其他2、3代TKI耐药后还能作为挽救治疗。
后线保底能力突出：阿来、色瑞，甚至劳拉耐药后用布加还能稳住病情！
2019ELCC大会报道了真实世界中布加替尼保底治疗的疗效。该研究共纳入604例ALK阳性，67.2%的患者既往接受过ALK靶向药治疗的NSCLC患者，布加替尼中位治疗线数为3线。下表所示各代TKI耐药后再用布加替尼治疗的结果。
此外，在阿来替尼、色瑞替尼和劳拉替尼耐药后，再使用布加替尼的中位停药时间分别为8.72个月，10.33个月及7.5个月。
其实，布加替尼除了后线治疗能力出色外，用于初治患者也有很好的成绩，效果比克唑替尼明显更好。
ALTA研究
布加一线碾压克唑，为脑转患者增添喜讯
今年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往未接受过ALK靶向药的晚期NSCLC患者。结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，为未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67%vs43%）。
布加替尼及克唑替尼的ORR为71%vs60%（P=0.0678），有获益的趋势。中位DOR为未达到vs11.1个月。颅内疗效方面，对于有可测量脑转移灶患者，布加替尼ORR完胜克唑替尼（78%vs29%），并且有11%达到了CR，而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优，为67%vs17%，CR率为37%vs4%。颅内PFS，布加替尼显著延长，为未达到vs5.6m。
布加替尼在ALK闯荡飞起，鲜为人知，该药还具有另一“杀手锏”，那就是在EGFR突变也大有作为，甚至可用于3代TKI奥希替尼耐药的挽救治疗，俗称“四代EGFR-TKI”。
跳出ALK，布加替尼还能靶向EGFR！
可用于救赎3代耐药患者
奥希替尼作为全球唯一上市的3代TKI，耐药后治疗非常棘手。研究发现，奥希替尼耐药原因有15-20%为C797S突变出现，而C797S突变又分顺式（cis）和反式（trans）。反式突变可使用1代联合3代解决，而对于出现频率更大的顺式突变，布加替尼竟然还能克服耐药，逆转乾坤。这里小编例举一个案例。
患者，女，62岁，无吸烟史，2013年5月因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗，基因检测显示为EGFR19del，用一代TKI耐药后，出现T790M突变，患者开始接受奥西替尼治疗，达到了病情稳定（SD），CA125水平迅速下降，经过8个月的无进展生存期，患者肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。
患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变，因此在2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA125水平明显下降，直到2018年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶，但在2018年9月，患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。
总结
综上，好药布加替尼不仅在一线和后线治疗的效果都属顶尖，能通吃ALK和EGFR两个肺癌最常见的靶点，是攻克肿瘤的一颗耀眼新星。遗憾的是，目前国内尚未上市，且国外价格也非常昂贵。所幸，我们为各有病友成功对接了布加替尼的ALK试验，用于克唑替尼耐药后的患者，对照组是国内上市的阿来替尼，一旦入组可免费用药，长期获益。有意报名的患者，可在文末扫码进群报名哦。
参考文献：
1.2019ELCC
2.BaohuiHanetal.ManagementofCentralNervousSystemMetastasesinPatientsWithAdvancedAnaplasticLymphomaKinase-RearrangedNoneSmall-CellLungCancerDuringCrizotinibTreatment.2019
3.CaseReport:LungAdenocarcinomaHarboringEGFR-19del/C797S/T790MTripleMutationsRespondstoBrigatinibandAnti-EGFRAntibodyCombinationTherapy
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