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预防胃癌有新招?PNAS揭秘“制裁”幽门螺杆菌特殊武器

发表时间:2019-08-05 21:01:00

  提起幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp),大家可能就会联想到胃癌。胃癌是全球第三大癌症死亡原因。2018年最新癌症数据表明,我国的胃癌发病率和死亡率居恶性肿瘤第二位,新发病例及死亡病例数分别占全球总数的44.1%和49.8%。


  Hp感染是引发胃腺癌的主要原因。令人不安的是,我国Hp感染率已高达56%。


  目前根除Hp的方法主要有铋剂四联方案、抗菌药联用方案等,但它们都有一定的局限性和弊端。


  前段时间,来自范德堡大学医学中心等机构的研究人员发现,一种癌症化学预防剂α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)可诱导Hp氧化应激并导致其基因组改变,减弱其毒性,从而降低胃癌发生率。相关研究成果于3月12日发表在《美国科学院院报》上[1]。


  图片来源:PNAS


  “Hp已经与人类共同进化了至少6万年,甚至更长时间,试图通过广泛使用抗生素消除Hp感染来预防胃癌并不一定是个好主意,”文章的通讯作者KeithWilson说,“我们的研究表明,也许可以在不消除这种细菌的情况下,降低它们的毒性。对于消除感染,这是一种不寻常的思考方式,但这可能是一种有趣的策略。”


  Wilson团队先前将一种与细胞生长相关化合物“多胺”的产生与Hp感染动物模型中的胃癌发展联系起来。他们证明,鸟氨酸脱羧酶在胃粘膜中的表达是Hp感染先天免疫反应的一个重要标志。这种酶产生调节宿主免疫反应的多胺,并与DNA损伤的产生有关。在动物模型中,DFMO治疗可抑制该酶,从而预防胃癌发生。


  在此背景下,考虑到90%的非贲门胃腺癌是由Hp感染引起的,Wilson团队研究了DFMO对Hp毒性的潜在影响。


  他们在Hp感染的蒙古沙土鼠中观察到浸润性腺癌,其腺体穿过肌层粘膜进入粘膜下层。而DFMO处理的沙土鼠仅表现出低度发育异常。


  图片来源:PNAS


  具体数据显示,未治疗组87.5%的感染Hp沙土鼠中能观察到浸润性腺癌。而DFMO治疗使胃腺癌的发病率显著降低到46.7%。


  图片来源:PNAS


  由于Hp可通过大量的毒力因子直接损伤胃上皮,为了进一步探索DFMO的作用机制,文章第一作者JohannaSierra博士从DFMO处理(或未处理)的受感染沙土鼠身上采集了Hp,并通过体外试验评估了一种主要的Hp毒力因子的活性,这种毒力因子被称为细胞毒素相关基因A(cytotoxin-associatedgeneA,CagA)。


  CagA能被Hp的Ⅳ型分泌系统(T4SS)转运到胃上皮细胞并激活致癌信号通路。T4SS的主要成分是CagY蛋白,由cagY基因编码,该基因显示了大量的DNA重复序列,使之易于重排。cagY基因重排会导致T4SS功能的改变,从而影响CagA转运。


  Sierra说:“我们注意到,来自DFMO处理动物的菌株将这种毒力因子转移到上皮细胞的能力显著降低。”


  具体来说,通过对cagY基因的PCR和限制性片段长度多态性(RFLP)分析,研究人员发现从未处理沙土鼠中采集的菌株没有出现cagY基因重排,而从DFMO处理沙土鼠中采集的35.7%的菌株表现出cagY基因重排。


  A:Hp7.13亲本和从受感染沙土鼠中采集的HpcagYRFLP谱图。B:用SMRT对cagY测序的示意图。图片来源:PNAS


  因此,与未经处理沙土鼠的Hp相比,DFMO处理的沙土鼠,其Hp转运CagA的能力显著降低。


  图片来源:PNAS


  随后,研究人员通过进一步实验,验证了DFMO诱导的cagY基因重排消除了Hp的毒力和致癌潜能。具体表现为:感染DFMO处理Hp的细胞中CXCL8分泌显著降低;DFMO处理菌株中的CagA转运消除;感染DFMO处理Hp的沙土鼠的炎症/免疫反应减弱。此外,他们还发现DFMO能诱导Hp氧化DNA损伤。


  Hp的DNA氧化与其基因组可塑性有关,而广泛的基因组可塑性是Hp在胃粘膜中坚持数十年的重要能力特征。这使得Hp在存活和毒力之间产生了平衡,而DFMO可以被认为是一种破坏该平衡的工具。


  总结来说,该研究证明,DFMO可通过诱导cagY基因重排,阻断CagA介导的胃癌发生。另外,除了改变cagY基因,DFMO可能也改变编码炎症和致癌细菌因子的其他基因。


  下一步,研究人员预计将在未来几年内对DFMO在人类临床试验中的作用进行研究。由于DFMO还能通过抑制宿主鸟氨酸脱羧酶来阻止Hp诱导的癌症发展,因此它似乎是一种很有前途的阻止Hp诱发胃癌的化学预防剂。


  相关论文:


  [1]JohannaC.Sierra,etal.α-DifluoromethylornithinereducesgastriccarcinogenesisbycausingmutationsinHelicobacterpyloricagY.PNAS(2019).


  参考资料:


  1#CancerpreventiondrugalsodisablesH.pyloribacterium


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