III期肺癌怎么治！陆舜/吴一龙教授携靶挑战III期肺癌，最高有效率85%！
发表时间：2019-08-06 22:02:00
近日，陆舜教授团队在SCI新发了一篇用化疗穿插靶向（EGFR-TKI）治疗IIIA期非小细胞肺癌的研究结果，为尚无统一标准治疗方案的III期肺癌患者再添一方案参考。
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III期肺癌：处于可手术与不可手术边界的尴尬，尚无统一治疗标准
根据I、II、III、IV的肺癌分期（按肿瘤大小、淋巴结大小和远处转移分期），III期夹在早期和晚期之间，正是可手术和不可手术的边界，其中IIIB和IIIC期基本丧失手术机会的患者，标准治疗方案为同步放化疗后用免疫I药（imfinzi）进行巩固治疗。不过IIIA期患者较“特殊”，目前缺乏统一的治疗方案，这些患者中部分可手术（淋巴结情况N0-N1大多可手术、N2不可手术），生存期也与其他分期的患者有较大的差异（IIB期5年OS率达到53%，而IIIA期只有36%）。
美国NCCN指南推荐，这类患者首选手术，不可手术可选放化疗后尝试手术或放化疗序贯免疫治疗，治疗方案个体化。因此，陆舜教授抓住了要点，尝试用化疗结合靶向方式将IIIA期患者进行“降期”后，再进行手术切除，以期延长生存。
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陆舜教授研究：化疗穿插小剂量TKI的新方案，最高有效率可达85.71%
陆舜教授领头的多中心、单臂II期研究在上海胸科医院和广州中山大学肿瘤防治中心进行，纳入了2011年4月-2014年7月的IIIA期（包括IIIA-N2）非小细胞肺癌（NSCLC）患者，排除了既往接受过全身抗癌治疗患者。
用药方案
所有入组患者都接受吉西他滨（1000mg/m3，第1天和第8天）+顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC=5）第1天给药，同时在第15和28天穿插EGFR靶向药厄洛替尼150mg/天（口服），28天为一个用药周期。给药持续两个周期或直到疾病进展、不耐受。化疗药可根据中性粒细胞和血小板情况进行减量。在化疗+靶向新辅助治疗后，可根据具体情况对符合手术指征的患者进行根治性或非根治性手术切除。患者在新辅助治疗或手术后每3个月随访一次，持续两年。
基线情况
共有39例患者入组，都完成了化疗+靶向的2周期新辅助给药。其中肺腺癌喊了46.15%，腺鳞癌占了33.33%。确认的EGFR突变患者占了17.95%，EGFR阴性占了23.08%，其余58.97%未做EGFR检测。患者具体基线资料如下表。
共有22例患者（55.41%）进行了手术切除，其中15例进行根治性切除，7例进行非根治性切除。
有效率评估
总人群的新辅助治疗ORR（客观有效率）为46.15%，DCR（疾病控制率）为92.3%。无患者达到手术后病理上完全缓解（pCR）。总体患者的肿瘤缩小程度为23.92%（如下图）。EGFR突变患者的ORR为85.71%，EGFR阴性ORR为55.56%，EGFR未知ORR为30.43%。多元回归分析显示，性别、年龄、吸烟史、病理类型、EGFR突变和体能都与ORR的高低无显著相关。
无疾病生存时间
总人群（ITT）的中位DFS（无疾病生存期）为20个月（下图A）。无突变vs有EGFR突变vs未知突变状态的患者，中位DFS无统计学差异（HR2.60，P=1.1612；HR1.598，P=0.5496）。在进行手术切除的患者中，EGFR阴性比阳性患者的中位DFA更长（24vs5个月，如下表），但差异无统计学意义（P=0.352）。
生存时间
总人群的中位OS（从用药开始计算的总生存期）为25个月，其中进行手术切除的患者OS明显更长（33vs17个月，HR=0.33，95%CI=0.14-0.78，P=0.0076），手术切除可降低死亡率。总人群中，EGFR阴性vsEGFR阳性vsEGFR未知的OS为44vs26vs18个月，EGFR阴性患者的OS最长。在进行手术的患者中，EGFR阴性患者的OS也最长，但无统计学差异。
图A为总人群的生存曲线，图BCD分别为总人群按手术切除情况、总人群按EGFR突变和手术患者按EGFR突变进行分层的生存曲线对比。
安全性
3级的AE（不良反应）发生率为12.8%，未出现4级AE。17.9%因治疗相关AE导致药物减量或治疗干预。无患者出现血液毒性增加或间质性肺疾病。总体耐受性良好。
要点分析
1
化疗联合小剂量TKI的精髓
既往研究指出，将靶向药（TKI）联合化疗vsTKI单药治疗EGFR阳性患者，其实联合组并不会带来生存获益，因此绝大多数情况建议TKI单用即可。不过，在FASTACT和FASTACT-2研究中，以化疗为主，同时穿插小剂量的厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者，成功延长了PFS，这也告诉我们用药宜取巧方能增效，而不是盲目叠加。因此，陆舜教授在IIIA期肺癌也尝试了这种新方案，希望将疗效提升一个档次。
2
IIIA期治疗方案探索
研究显示，IIIA期是NSCLC独特分期，单靠手术的5年OS率只有15%，并不会延长生存，这主要是因为80%的IIIA患者在确诊时就已经出现微小病灶转移，导致手术无法达到完全根治（R0）。目前约85%的IIIA患者仅用放化疗，而15%患者用放化疗+手术，而新辅助治疗序贯手术的治疗模式也逐渐成为IIIA期的发展方向。
3
化疗穿插TKI成功提升疗效，EGFR突变或为获益优势人群
陆教授用新颖的化疗穿插小剂量TKI治疗IIIA期患者，总人群的ORR为46.15%，EGFR阳性患者更是达到85.7%，在数字上高于既往厄洛替尼单药新辅助的41.7%，结果喜人，说明了双方案联合优于单药，也提示EGFR突变的疗效更好。此外，研究中进行手术的患者OS及DFS都更长，提示肿瘤切除对延长IIIA期患者生存来说比较重要。
4
用小剂量TKI的安全性更佳
本研究中化疗+小剂量TKI的安全性良好，相比吴一龙教授的FASTACT-2研究，本研究的TKI使用周期从6周期减少到了2周期，毒性也更少。
综上，陆舜教授以出奇新方案为IIIA期肺癌又打开了一扇窗，为日后的对照研究提供了基础依据。同时，研究中也隐约告诉我们，EGFR突变用这种方案的疗效可能更加。其实，针对EGFR突变的新辅助治疗，吴一龙教授的CTONG1103研究结果也在1个多月前发表于JCO，以“靶向-手术-靶向”的围手术期治疗为EGFR突变患者带来新方案，下文一起看看。
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吴一龙教授CTONG1103研究：TKI成功延长IIIA期患者的PFS
这是一项中国多中心（17个试验中心）的II期随机对照研究，纳入EGFR突变的IIIA-N2期NSCLC患者，随即接受厄洛替尼（术前新辅助42天，术后辅助12个月）或化疗（吉西他滨+顺铂新辅助和辅助各2周期）。一共分析了72例患者。
结果显示，厄洛替尼组的主要研究终点ORR优于化疗组（54.1%vs34.3%），但未达到统计学差异（P=0.092）。两组都无pCR，不过厄洛替尼组有9.7%达到了大部分的病理缓解，化疗组则无。厄洛替尼组成功将中位PFS延长了10.1个月（21.5vs11.4个月，P＜0.001）。两组的OS分别为45.8vs39.2个月，厄洛替尼组更长，但无统计差异（P=0.417）。两组进行手术的患者为厄洛替尼组31例vs化疗组24例。
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总结
陆舜教授和吴一龙教授的两项国内研究为IIIA期“特殊”患者提供了围手术期治疗新思路。对于这些无标准治疗方案人群，手术配合靶向±化疗的研究探索为日后最佳方案探索有奠定了基石，向前迈进了一步。希望通过药物的“降期”可以让IIIA期患者通过手术全切来达到与早期肺癌相等的长生存预后。
参考文献：
1.ZhiweiChenetal.IntercalatedcombinationofchemotherapyanderlotinibforstageIIIAnon-small-celllungcancer:amulticenter,open-label,single-arm,phaseIIstudy.2019
2.Yi-LongWuetal.ErlotinibVersusGemcitabinePlusCisplatinasNeoadjuvantTreatmentofStageIIIA-N2EGFR-MutantNon–Small-CellLungCancer(EMERGING-CTONG1103):ARandomizedPhaseIIStudy.2019
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