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FGFR新靶点成就肝胆肿瘤进入真正的靶向治疗时代!

发表时间:2019-08-06 22:47:00

  肺癌的八大靶点迎来了肺癌的靶向药物百花齐放,实现真正意义上的靶向治疗。目前在肝癌获批的索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼以及卡博替尼等都是多靶点抑制剂,使用药物前不需要做任何基因检测,即使是使用PD-1单抗也不用特意检测PD-L1表达,因为PD-1单抗目前在肝癌获批都是二线治疗,对PD-L1的表达不做要求。近些年研究发现晚期肝胆肿瘤中高表达FGFR这个基因,对肝细胞癌而言,FGF19/FGFR4通路与肝癌发生发展关系密切。在胆道癌中,导致FGF/FGFR信号通路异常激活的原因更多是FGFR融合突变。据报道,胆道癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合突变。这些患者很有可能对FGFR抑制治疗敏感。目前FGFR抑制剂的发展方向从最早的多靶点抑制剂(Multi-kinaseinhibitors)到全FGFR抑制剂(Pan-FGFRinhibitors)再到选择性的FGFR抑制剂(SelectiveFGFR4inhibitors)。今天给大家分享在肝胆肿瘤治疗中的明星FGFR抑制剂,希望它们早日上市,造福更多患者。


  一、FGFR在肝胆肿瘤的作用机制


  FGFR成纤维细胞生长因子受体(共包含FGFR1-4)属于跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)家族,是成纤维细胞生长因子(FGF)的高亲和力受体。FGF家族有22个已知配体与FGFR受体相结合。FGF/FGFR途径与细胞增殖、分化、凋亡和迁移有关,通路异常信号传导与多种恶性肿瘤的发生、增殖、转移和分化相关。,


  FGFR4主要高表达在干细胞中,并且有相应的专一性配体FGF19。原发性肝癌中85—90%是肝细胞癌(HCC),HCC是一种复杂性和异质性很强的肿瘤类型。在临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19基因出现扩增例。


  FGF19与FGFR4及其共受体β-Klotho结合后,导致GFGR4二聚化并自磷酸化而激活。激活的GFGR4协同成纤维生长因子受体底物2(FRS2)招募生长因子受体结合蛋白(GRB2)。GRB2通过SH3结构域docking下游各种接头蛋白,使得FGF19-FGFR4信号级联放大。如持续激活PI3K/AKT,PLCγ/DAG/PKC,RAS/RAF/MAPK和GSK/β-catenin,介导HCC细胞增殖、抗凋亡、血管生成、耐药及上皮-间充质转换(EMT)而转移。因此,FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗HCC的潜在靶点。


  而在胆管癌中,FGFR融合突变较为突出。据报道,肝内胆管癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合突变。这些患者很有可能对FGFR抑制治疗敏感


  二、肝胆肿瘤FGFR抑制剂


  所以目前药厂针对FGFR这个靶点,研发生产很多抑制剂,成为最值得肝胆肿瘤患者期待的下一代靶向药。FGFR4在结构上与其他FGF受体不同,针对FGFR(1-4)不同的受体,研发生产不同的抑制剂。


  2.1.Pan-FGFR(1-4)抑制剂


  多种泛-FGFR(1-4)抑制剂在临床试验的不同阶段正在开发中。LY2874455(NCT01212107),AZD4547(NCT02038673),infigratinib(BGJ398),erdafitinib药物被设计用于靶向pan-FGFR并且处于发育和临床试验的II期(表1)。


  2.2FGFR4特异性抑制剂


  2.3FGFR4不可逆的抑制剂


  三、肝胆肿瘤FGFR明星药


  1.BLU-554,后线治疗肝癌患者,DCR为68%


  BLU-554,2015年被美国FDA授予其为HCC的孤儿药,是一个处在临床试验阶段的新型靶向药,作用靶点是FGFR4(与FGF19配对),目标人群为FGF19扩增或高表达亚型的晚期肝癌患者。因FGFR4结构的特殊性,能被BLU-554“精准识别”,且BLU-554对其它FGFR同源蛋白几乎无抑制性,这大大的降低了药物浓度,理论上副作用更小。基于此,BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。


  I期数据初步结果显示,数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1(研究者评定的疗效)接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性(IHC+)患者中,6例(16%)患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例(68%)患者获得疾病控制,18例(49%)患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小(根据靶病灶缩减衡量)见图。基于77例患者的药物安全性分析显示:大多数不良事件(AE)为1或2级,副作用可控。


  鉴于研究中患者是经既往治疗失败的:80%的患者接受过至少一种抗血管生成药物治疗(索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等);23%的患者已经接受过PD-1抗体等免疫治疗;91%的患者已经接受过多种形式的全身治疗。BLU-554能在这种情况下仍旧具有可观的缓解率和疾病控制率,显示了FGFR4作为肝癌靶向治疗新靶点的潜力。


  2.Infigratinib治疗胆管癌,疾病控制率为83.6%!


  Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果,既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。


  这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者,其中62%为女性患者,38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib,口服21天,28天为一周期。


  总体患者人群中,18例(25.4%)的患者部分缓解,41例(57.7%)的患者疾病稳定,8例(11.3%)患者疾病进展。


  试验的次要研究终点为潜在性患者(6个周期前完成或停止治疗的患者)的DCR、DoR、PFS和OS。结果发现:DCR为83.6%(95%CI,72.5%-91.5%),中位DoR为5.4个月(95%CI,3.7-7.4),中位PFS为6.8个月(95%CI,5.3-7.6),中位OS为12.5个月(95%CI,9.9-16.6)。


  3.Derazantinib治疗FGFR2融合的肝内胆管癌,DCR达到82.8%


  Derazantinib,代号是ARQ087,是RoivantSciences公司开发的一种泛FGFR抑制剂,在2015年被FDA和EMA授予孤儿药资格。Derazantinib(ARQ087)的这次I∕II期,开放性标记,剂量递增,多中心临床研究,纳入29名肝内胆管癌晚期患者,经NGS或者FISH测定为FGFR2融合突变。其中2名患者,400mg一日一次;其他患者300mg一日一次。28天一个周期。


  入组的29名患者没有人达到CR(完全缓解),20.7%的患者达到PR(部分缓解),62.1%的患者达到SD(稳定),17.2%患者进展了。也就是说,药物的客观缓解率(ORR)为20.7%,疾病控制率(DCR)高达82.8%。至截稿期,中位随访20个月,中位无进展生存期(PFS)为5.7个月。


  4.Pemigatinib治疗胆管癌,疾病控制率为85%


  Pemigatinib是针对FGFR1-3的小分子抑制剂,Incyte在2018ESMO上公布了Ⅱ期临床研究FIGHT-202的最新数据。此次研究旨在评估pemigatinib针对至少经历过一次治疗失败,晚期胆管癌患者的治疗效果。


  试验将招募的患者分成三组,队列A(FGFR2基因易位,47例患者),队列B(其他FGF/FGFR遗传改变,22例患者)和队列C(无FGF/FGFR遗传改变,18例患者)。


  队列A患者的总反应率(ORR)为40%,其中19例(40%)患者部分缓解,21例(45%)患者病情稳定(SD);综合疾病控制率(DCR)为85%(40/47);此外,中位无进展生存期(PFS)为9.2个月,中位总生存期(OS)为15.8个月。


  队列B患者的疾病控制率为46%,中位PFS为2.1个月,中位OS为6.8个月;队列C患者的疾病控制率为22%,中位PFS为1.68个月,中位OS为4.0个月。


  5.BGJ398治疗胆管癌控制率高达83%


  II期临床试验中,纳入61位FGFR信号通路激活的胆管癌患者,主要是FGFR2基因融合突变的患者(48人)。如果单独计算FGFR2融合突变的病友,有效率为18.8%;控制率为83.3%。


  6.TAS-120治疗胆管癌DCR达79%,克服FGFR2+肝内胆管癌BGJ398/Debio1347耐药局势


  TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中,该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%,DCR达到79%。基于此,FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验。


  已有临床试验证实FGFR抑制剂(BGJ398,Debio1347)对FGFR2+肝内胆管癌的疗效,然而FGFR2的继发性突变导致BGJ398/Debio1347耐药和肿瘤进展。本项研究证实,不可逆的FGFR抑制剂TAS-120对BGJ398/Debio1347耐药的肝内胆管癌患者具有临床疗效,并且可以抑制多种FGFR2的继发突变。


  TAS-120的1期临床试验招募了4例FGFR2融合的肝内胆管癌患者,4例患者均在TAS-120的治疗获益:2例患者部分缓解,2患者病情稳定。4例患者既往治疗时均用过BGJ398/Debio1347FGFR抑制剂,甚至3号患者在TAS-120治疗前,还用过吉西他滨+多西他赛化疗、T11姑息性放疗;4号患者在TAS-120治疗前还用过T8姑息性放疗、K药、FOLFOX化疗。


  6例晚期FGFR2融合阳性的ICC患者在临床试验中接受BGJ398或Debio1347治疗,4名患者均为显示TAS-120的益处:其中2例患者获得部分反应,2例因RECISTv1.1标准获得稳定疾病(图1A),持续时间为5.1至17.2个月。


  我司目前有FDFR药物临床试验正在招募患者,感兴趣的患者可以扫下方二维码添加管理员,或者点文末阅读原文填写报名表


  参考文献:


  1.FGF19–FGFR4SignalinginHepatocellularCarcinoma


  2.TAS-120OvercomesResistancetoATPCompetitiveFGFRInhibitorsinPatientswithFGFR2Fusion–PositiveIntrahepaticCholangiocarcinoma


  3.2019ASCO


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