FGFR新靶点成就肝胆肿瘤进入真正的靶向治疗时代！

　　肺癌的八大靶点迎来了肺癌的靶向药物百花齐放，实现真正意义上的靶向治疗。目前在肝癌获批的索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼以及卡博替尼等都是多靶点抑制剂，使用药物前不需要做任何基因检测，即使是使用PD-1单抗也不用特意检测PD-L1表达，因为PD-1单抗目前在肝癌获批都是二线治疗，对PD-L1的表达不做要求。近些年研究发现晚期肝胆肿瘤中高表达FGFR这个基因，对肝细胞癌而言，FGF19/FGFR4通路与肝癌发生发展关系密切。在胆道癌中，导致FGF/FGFR信号通路异常激活的原因更多是FGFR融合突变。据报道，胆道癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合突变。这些患者很有可能对FGFR抑制治疗敏感。目前FGFR抑制剂的发展方向从最早的多靶点抑制剂（Multi-kinaseinhibitors）到全FGFR抑制剂（Pan-FGFRinhibitors）再到选择性的FGFR抑制剂（SelectiveFGFR4inhibitors）。今天给大家分享在肝胆肿瘤治疗中的明星FGFR抑制剂，希望它们早日上市，造福更多患者。

　　一、FGFR在肝胆肿瘤的作用机制

　　FGFR成纤维细胞生长因子受体（共包含FGFR1-4）属于跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）家族，是成纤维细胞生长因子（FGF）的高亲和力受体。FGF家族有22个已知配体与FGFR受体相结合。FGF/FGFR途径与细胞增殖、分化、凋亡和迁移有关，通路异常信号传导与多种恶性肿瘤的发生、增殖、转移和分化相关。，

　　FGFR4主要高表达在干细胞中，并且有相应的专一性配体FGF19。原发性肝癌中85—90%是肝细胞癌（HCC），HCC是一种复杂性和异质性很强的肿瘤类型。在临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19基因出现扩增例。

　　FGF19与FGFR4及其共受体β-Klotho结合后，导致GFGR4二聚化并自磷酸化而激活。激活的GFGR4协同成纤维生长因子受体底物2（FRS2）招募生长因子受体结合蛋白（GRB2）。GRB2通过SH3结构域docking下游各种接头蛋白，使得FGF19-FGFR4信号级联放大。如持续激活PI3K/AKT，PLCγ/DAG/PKC，RAS/RAF/MAPK和GSK/β-catenin，介导HCC细胞增殖、抗凋亡、血管生成、耐药及上皮-间充质转换（EMT）而转移。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗HCC的潜在靶点。

　　而在胆管癌中，FGFR融合突变较为突出。据报道，肝内胆管癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合突变。这些患者很有可能对FGFR抑制治疗敏感

　　二、肝胆肿瘤FGFR抑制剂

　　所以目前药厂针对FGFR这个靶点，研发生产很多抑制剂，成为最值得肝胆肿瘤患者期待的下一代靶向药。FGFR4在结构上与其他FGF受体不同，针对FGFR（1-4）不同的受体，研发生产不同的抑制剂。

　　2.1.Pan-FGFR（1-4）抑制剂

　　多种泛-FGFR（1-4）抑制剂在临床试验的不同阶段正在开发中。LY2874455（NCT01212107），AZD4547（NCT02038673），infigratinib（BGJ398），erdafitinib药物被设计用于靶向pan-FGFR并且处于发育和临床试验的II期（表1）。

　　2.2FGFR4特异性抑制剂

　　2.3FGFR4不可逆的抑制剂

　　三、肝胆肿瘤FGFR明星药

　　1.BLU-554，后线治疗肝癌患者，DCR为68%

　　BLU-554，2015年被美国FDA授予其为HCC的孤儿药，是一个处在临床试验阶段的新型靶向药，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），目标人群为FGF19扩增或高表达亚型的晚期肝癌患者。因FGFR4结构的特殊性，能被BLU-554“精准识别”，且BLU-554对其它FGFR同源蛋白几乎无抑制性，这大大的降低了药物浓度，理论上副作用更小。基于此，BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。

　　I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例（68%）患者获得疾病控制，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件（AE）为1或2级，副作用可控。

　　鉴于研究中患者是经既往治疗失败的：80%的患者接受过至少一种抗血管生成药物治疗（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）；23%的患者已经接受过PD-1抗体等免疫治疗；91%的患者已经接受过多种形式的全身治疗。BLU-554能在这种情况下仍旧具有可观的缓解率和疾病控制率，显示了FGFR4作为肝癌靶向治疗新靶点的潜力。

　　2.Infigratinib治疗胆管癌，疾病控制率为83.6%！

　　Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

　　这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。

　　总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定，8例（11.3%）患者疾病进展。

　　试验的次要研究终点为潜在性患者（6个周期前完成或停止治疗的患者）的DCR、DoR、PFS和OS。结果发现：DCR为83.6%(95%CI,72.5%-91.5%)，中位DoR为5.4个月(95%CI,3.7-7.4)，中位PFS为6.8个月(95%CI,5.3-7.6)，中位OS为12.5个月(95%CI,9.9-16.6)。

　　3.Derazantinib治疗FGFR2融合的肝内胆管癌，DCR达到82.8%

　　Derazantinib，代号是ARQ087，是RoivantSciences公司开发的一种泛FGFR抑制剂，在2015年被FDA和EMA授予孤儿药资格。Derazantinib（ARQ087）的这次I∕II期，开放性标记，剂量递增，多中心临床研究，纳入29名肝内胆管癌晚期患者，经NGS或者FISH测定为FGFR2融合突变。其中2名患者，400mg一日一次；其他患者300mg一日一次。28天一个周期。

　　入组的29名患者没有人达到CR（完全缓解），20.7%的患者达到PR（部分缓解），62.1%的患者达到SD（稳定），17.2%患者进展了。也就是说，药物的客观缓解率（ORR）为20.7%，疾病控制率（DCR）高达82.8%。至截稿期，中位随访20个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。

　　4.Pemigatinib治疗胆管癌，疾病控制率为85%

　　Pemigatinib是针对FGFR1-3的小分子抑制剂，Incyte在2018ESMO上公布了Ⅱ期临床研究FIGHT-202的最新数据。此次研究旨在评估pemigatinib针对至少经历过一次治疗失败，晚期胆管癌患者的治疗效果。

　　试验将招募的患者分成三组，队列A（FGFR2基因易位，47例患者），队列B（其他FGF/FGFR遗传改变，22例患者）和队列C（无FGF/FGFR遗传改变，18例患者）。

　　队列A患者的总反应率（ORR）为40％，其中19例（40％）患者部分缓解，21例（45％）患者病情稳定（SD）；综合疾病控制率（DCR）为85％（40/47）；此外，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。

　　队列B患者的疾病控制率为46%，中位PFS为2.1个月，中位OS为6.8个月；队列C患者的疾病控制率为22%，中位PFS为1.68个月，中位OS为4.0个月。

　　5.BGJ398治疗胆管癌控制率高达83%

　　II期临床试验中，纳入61位FGFR信号通路激活的胆管癌患者，主要是FGFR2基因融合突变的患者（48人）。如果单独计算FGFR2融合突变的病友，有效率为18.8%；控制率为83.3%。

　　6.TAS-120治疗胆管癌DCR达79%，克服FGFR2+肝内胆管癌BGJ398/Debio1347耐药局势

　　TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。基于此，FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验。

　　已有临床试验证实FGFR抑制剂(BGJ398,Debio1347)对FGFR2+肝内胆管癌的疗效，然而FGFR2的继发性突变导致BGJ398/Debio1347耐药和肿瘤进展。本项研究证实，不可逆的FGFR抑制剂TAS-120对BGJ398/Debio1347耐药的肝内胆管癌患者具有临床疗效，并且可以抑制多种FGFR2的继发突变。

　　TAS-120的1期临床试验招募了4例FGFR2融合的肝内胆管癌患者，4例患者均在TAS-120的治疗获益:2例患者部分缓解，2患者病情稳定。4例患者既往治疗时均用过BGJ398/Debio1347FGFR抑制剂，甚至3号患者在TAS-120治疗前，还用过吉西他滨+多西他赛化疗、T11姑息性放疗；4号患者在TAS-120治疗前还用过T8姑息性放疗、K药、FOLFOX化疗。

　　6例晚期FGFR2融合阳性的ICC患者在临床试验中接受BGJ398或Debio1347治疗，4名患者均为显示TAS-120的益处：其中2例患者获得部分反应，2例因RECISTv1.1标准获得稳定疾病（图1A），持续时间为5.1至17.2个月。

　　我司目前有FDFR药物临床试验正在招募患者，感兴趣的患者可以扫下方二维码添加管理员，或者点文末阅读原文填写报名表

　　参考文献：

　　1.FGF19–FGFR4SignalinginHepatocellularCarcinoma

　　2.TAS-120OvercomesResistancetoATPCompetitiveFGFRInhibitorsinPatientswithFGFR2Fusion–PositiveIntrahepaticCholangiocarcinoma

　　3.2019ASCO

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