提前大半年发现肿瘤复发转移, ctDNA如何实现“滴血测癌”？

　　“监测肿瘤发展情况的新方法-ctDNA检测，可提前大半年发现肿瘤复发转移，比肿瘤标志物更早”

　　几乎所有的癌症患者，都需要定期做肿瘤监测和随访：

　　早中期患者：手术、同步放化疗等根治性治疗后，需要监测疾病复发、转移；

　　中晚期患者：化疗、靶向药、免疫治疗后，需要及时评估疗效，监测耐药情况；

　　一般而言，病情监测最靠谱也是最常用的金标准是影像学，包括CT、MRI、B超、PET-CT等。此外，抽血检测CEA、CA19-9、CA125、CA153、NSE、SCC等肿瘤标志物，也是临床工作中常用，且被病友们广泛接受的监测手段。

　　那么，除了这些，还有没有更先进的监测手段呢？

　　近年来，随着随着新技术的发展，一种被称为“肿瘤液体活检”的监测手段发展迅速，包括循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体等。尤其是最近一段时间，全球顶尖学术杂志发表了3篇重磅论文，为ctDNA用于不同肿瘤、不同分期的实体瘤的疾病监测打Call。

　　那到底什么是ctDNA呢？

　　其实，在肿瘤也一直在更新迭代，不断有细胞生长，也不断有细胞死亡。死亡的肿瘤细胞会释放出自身的突变DNA，进入血液中。通过捕获血液中的这种突变DNA，就能分析肿瘤本身的进展情况。一般来说，肿瘤越大，血液中的ctDNA浓度越高，肿瘤越小，ctDNA浓度越低。

　　而对于患者来说，只需要抽5-10ml血液，就可以检测ctDNA的高低。大概的过程如下：

　　下面，我们一起来看看最近发表的这三个通过ctDNA指标判断肿瘤复发情况的报道。

　　1、用于肠癌复发监测

　　提前8.7月预警

　　从2014年到2017年，125名1-3期的肠癌患者，在手术前、手术后1个月及此后每3个月一次，进行一次ctDNA的检测，用的是基于多重PCR的二代测序技术。这项研究得出了诸多有趣的结论：

　　1）绝大多数患者，在术前可以检测到肿瘤来源的特异性基因变异，阳性率是肿瘤标志物的2倍。122名患者接受了术前的ctDNA检测，阳性率为88.5%。I期肠癌病友的阳性率为40%，II期肠癌病友的阳性率为92%，III期肠癌病友的阳性率为90%。与此形成鲜明对比的是，在同样这122名病友中，术前CEA增高的比例仅为43.3%。

　　2）ctDNA持续阳性的病友，复发风险骤增。手术后30天，在接受辅助化疗之前，有94名病友再次检测了ctDNA监测，其中10名病友阳性，84名病友阴性。长期跟踪随访后发现，这10名阳性病友中7人最终复发转移，84名阴性病友，10人复发转移。

　　更有说服力的是：这10名阳性病友，辅助化疗完成后有3名病友转为阴性，这3名幸运儿没有复发转移，而另外7名病友化疗后依然阳性或者阴性后又很快阳性，最终都复发转移了。

　　3）ctDNA动态监测比常规影像学平均提前8.7个月预警肿瘤复发转移。从上面的分析可知，手术后、辅助化疗后ctDNA持续阳性，或者一过性清零后又反弹为阳性的病友，有极大的概率最终会出现疾病复发转移。

　　那么，动态监测外周血中的ctDNA，是否就可以用来预警肿瘤复发转移？在这项研究中，利用ctDNA动态监测，比传统的肿瘤标志物、影响学和肠镜，中位提前了8.7个月（最长的病友，提前了16.5个月）预警了肿瘤复发转移。

　　2、用于三期恶黑患者

　　阳性的预后更差

　　与上述肠癌研究类似，来自澳大利亚墨尔本的Sarah-JaneDawson教授开展了一项针对三期恶性黑色瘤患者的临床试验。他们的思路，略有不同：首先在肿瘤组织中进行深度基因测序，137名患者中99名均携带特异性的致癌突变；然后，再把这些特异性突变整合在一个试剂盒里，用这个试剂盒来进行后续的、定期的ctDNA监测和随访。结果发现：

　　99名患者中，有37名患者在外周血的ctDNA中可以检测到同样的特异性的致癌突变；

　　手术前外周血ctDNA中，检测到致癌突变的病友，90%出现了疾病复发转移；

　　手术后外周血ctDNA中检测到有致癌突变残留，且没有经过后续辅助治疗的病友，100%出现疾病复发转移。

　　不论何时监测，外周血ctDNA阳性的病人相比于阴性的病人，生存期都要更短。该结论在另外一个独立的病例队列里，得到了验证。

　　3、用于膀胱癌

　　也有学者对ctDNA在膀胱癌中的应用进行了探索，一共招募了68名局部进展期的膀胱癌患者，连续动态采集了656份外周血，进行了深度基因测序和分析，核心的结论与上述两项研究，几乎如出一辙。

　　手术后，患者一旦出现了ctDNA阳性，不管是持续阳性还是一开始阴性后来反弹为阳性，这部分病人中76%的病友，最终出现了疾病复发转移；而ctDNA一直阴性的病友，截至目前，无一例出现疾病复发转移——相比于常规的影像学手段，外周血中ctDNA转阳平均提前了106天。

　　对于接受新辅助化疗的病友，ctDNA的动态变化，可以提前预判化疗的疗效：那些出现了ctDNA清零的病友，化疗后超过一半的病友出现了明显的病理学降期，术后疾病复发转移的风险大幅下降；而那些化疗期间，ctDNA一直保持阳性的病友，绝大多数对化疗不敏感，术后复发转移风险明显提高，生存期明显缩短。

　　综上所述，合理利用外周血ctDNA进行疾病监测，是未来肿瘤随访的一大利器。如何进一步提高血液检测的准确度，进一步降低相关的费用，是最近几年研究的热点和难点。一旦这两个问题得到根本性的突破，肿瘤液体活检，将得到大规模推广，用于众多恶性肿瘤病友的复查和随访。

　　参考文献

　　1.AnalysisofPlasmaCell-FreeDNAbyUltradeepSequencinginPatientsWithStagesItoIIIColorectalCancer.JAMAOncol.2019May9.doi:10.1001/jamaoncol.2019.0528

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