肝癌靶向免疫治疗应用现状及趋势

　　随着各个肝癌大会的报道，肝癌靶向免疫治疗进展颇多。靶向治疗方面，乐伐替尼除了获批的一线治疗，二线/三线治疗都能获益；多种TKI序贯治疗的长生存期公布等等。免疫治疗方面，有成功也有失败，免疫联合逐渐成为主流趋势。

　　靶向治疗

　　索拉非尼一线地位稳固，序贯治疗成主流方向

　　根据SHARP试验的结果，索拉非尼对比安慰剂延长生存期（10.7月vs7.9月），索拉非尼获批用于一线治疗肝细胞癌（HCC），并且至今一线治疗地位稳固。不过大部分的HCC患者终究会遇到索拉非尼耐药的问题，因此索拉非尼序贯后续治疗成为研究重点。

　　??索拉非尼序贯瑞戈非尼，首个二线标准治疗方案，OS达26个月

　　RESORCE研究招募了573例索拉非尼进展的肝癌患者，2：1分为瑞戈非尼组合安慰剂组。结果显示，OS延长（10.6月vs7.8月），死亡风险下降了38%，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS达到26月。

　　??索拉非尼序贯仑伐替尼治疗肝功能差的HCC患者，DCR为88%

　　瑞戈非尼的RESORCE研究纳入的患者均为Child-PughA级肝功能较好的患者。对于Child-PughB/C级、肿瘤占位＞50%的患者，亟需更多的序贯方案。2019ASCO上，我国台湾学者报告了一项单中心研究。这项研究纳入70例HCC患者。这些患者病情都较为复杂，其中肿瘤占位＞50%的患者为40%，Child-Pugh-B/C分别占30.0%、21.4%，门静脉大血管浸润者占34.3%。58.6%为HBV阳性，18.6%为HCV阳性，65.7%的患者接受过索拉非尼治疗，57.1%的患者接受过PD-1治疗。入组所有的患者均口服仑伐替尼（10mg/d）。

　　结果显示，在51例可评估疗效的患者中，1例（2%）患者CR，21例（41%）患者PR，23例（45%）患者SD，6例（12%）患者PD，ORR为43%，DCR为88%。所有患者的中位PFS为5.3个月，OS为8.5个月。

　　基于上述结果，研究者认为对于Child-Pugh-B/C或肿瘤占位＞50%的患者，仑伐替尼二线治疗患者仍可获益。

　　乐伐替尼批准一线，也可用于二/三线，联合免疫疗效奇佳

　　在2017年CSCO会上报道的REFLECT研究，乐伐替尼以亮眼的结果击败多年来的唯一靶药索拉菲尼。乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌，总生存期达到非劣效结果（13.6月vs12.3月），中位PFS延长（7.4月vs3.7月），ORR提升近三倍（24.1%vs9.2%）。由此获得FDA的上市批准以及CSCO、NCCN、ESMO等各大国际指南的推荐。然而考虑到经济因素、药物普及度等原因，很多肝癌患者将乐伐替尼作为二线治疗选择。

　　??乐伐替尼二/三线治疗，总生存期达46.4个月

　　除了上述的乐伐替尼二线治疗肝功能差的HCC患者，有效率达到43%之外。日本的一项回顾性研究同样证实了乐伐替尼在二线/三线的临床获益。31例患者予索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼序贯治疗，49例患者予索拉非尼-乐伐替尼序贯治疗。

　　总体患者中，乐伐替尼的客观有效率为36.8%，疾病控制率为82.9%。总体患者的1年、2年、3年OS率分别为87.7%、63.3%和57.2%，预测中位OS为46.4个月。并且“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”序贯治疗与“索拉非尼-乐伐替尼”序贯治疗的OS无显著差异：预测中位OS分别为46.4月VS49.2月。

　　??乐伐替尼联合K药，疗效创新高，获得FDA突破性疗法认定

　　在免疫单药治疗屡屡碰壁，靶向治疗势如破竹的趋势下，研究者将靶向和免疫强强联合，研发更高效的治疗方案。现在势头最猛的当属K药联合乐伐替尼。近日，FDA已经授予K药与乐伐替尼组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。

　　此次获批，基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study116研究的中期分析数据，试验共入组30例患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗（第1部分6例；第2部分24例）。入组的患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。

　　研究者和独立评估委员会评估的有效率和疾病控制率分别为：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

　　瑞戈非尼二线治疗地位稳固，联合免疫进军一线

　　根据RESORCE研究结果，瑞戈非尼成为首个肝癌的二线标准治疗，2018CSCO指南将瑞戈非尼的二线治疗作为Ⅰ级专家推荐、1A类证据，推荐级别和证据等级均靠前。

　　瑞戈非尼二线治疗地位明确，能否突破一线治疗？临床前研究显示，瑞戈非尼联合PD1显示出显著的抑制肿瘤生长作用，优于二者单独治疗。因此研究者正在开展一项瑞戈非尼联合K药一线治疗HCC的临床试验，期待结果爆出。

　　卡博替尼研究的声音较少，对HBV+“情有独钟”

　　2019年1月，FDA批准卡博替尼二线治疗肝癌。不过到目前为止，卡博替尼在肝癌领域再未出现重大突破。这项获批基于CELESTIALⅢ期试验，试验招募了经治的肝细胞癌患者，按2：1分为卡博替尼组和安慰剂组，卡博替尼对比安慰剂，延长了中位OS（10.2月vs8.0月）和中位PFS（5.2月vs1.9月），降低了56%的疾病进展或者死亡的概率。

　　亚组分析卡博替尼对HBV+患者的疗效，发现卡博替尼显著延长OS（9.7月vs6.1月）和PFS（4.4月vs1.8月），降低HBV相关肝癌患者31%的死亡率和69%的疾病进展风险。

　　雷莫芦单抗成功发现肝癌首个生物标记物

　　雷莫芦单抗在肝癌研究的更新数据不多，最成功的莫过于REACH-2试验。REACH-2试验是雷莫芦单抗对比安慰剂二线治疗AFP≥400ng/mL的肝癌患者的试验。结果显示，雷莫芦单抗对比安慰剂，DCR提升，59.9%vs38.9%；中位OS和中位PFS延长，8.5月vs7.3月，2.8月vs1.6月。

　　将REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400ng/mL的患者进行了汇总分析。结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月vs5.0月P=0.0002）。REACH-2试验首次发现肝癌的生物标志物：AFP≥400ng/m，并取得阳性结果！

　　阿帕替尼虽未获批，一线治疗安全有效，前景可期

　　阿帕替尼在肝癌尚未获批，但研究从未停止。Ⅰ期试验中，阿帕替尼治疗肝细胞癌的疾病控制率达100%，Ⅱ期试验中，阿帕替尼850mg/qd或750mg/qd一线治疗肝细胞癌，两组的中位总生存期分别为9.7个月和9.8个月。850mg组DCR为48.57％，750毫克组DCR为37.25％。患者对阿帕替尼耐受良好，对于进一步的临床试验，850mg/qd或750mg/qd均是推荐研究剂量。阿帕替尼对比安慰剂治疗经治肝细胞癌患者的Ⅲ期试验正在开展，期待结果公布。

　　免疫治疗

　　免疫二线治疗，遭受困境，在挫折中前行

　　目前免疫在肝癌二线治疗中，O药和K药均已获批。O药基于Checkmate040试验中，O药二线治疗的ORR为16%-19%，二线治疗的中位OS分别为15.6月（扩展组）和15个月（递增组）。

　　K药同样获批用于经治的肝细胞癌患者，但根据最新的KEYNOTE-240研究结果，K药治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点，试验失败。最新2019ESMO肝癌指南中O药、K药二线治疗HCC的证据等级仅为ⅢB类。

　　免疫治疗的困境中，O药联合伊匹单抗二线治疗肝细胞癌公布阳性结果。客观缓解率(ORR)达31%，中位缓解持续时间(mDoR)为17.5个月最长中位总生存期(mOS)达22.8个月，30个月总生存率高达44%。这项研究奠定了免疫联合治疗在肝癌二线治疗的地位。

　　免疫一线治疗百花齐放，竞争高疗效

　　最新CheckMate-459试验结果显示，O药单药vs索拉非尼一线治疗HCC，不能提高总生存获益。单药治疗失败，在如今免疫联合治疗的大环境下，开展了K药联合乐伐替尼、阿特珠单抗联合贝伐单抗等一系列联合治疗试验，取得巨大成功。下文重点提及一项PD-1联合阿帕替尼的研究。

　　2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项Ib期研究结果显示，恒瑞的SHR-1210（PD-1）联合甲磺酸阿帕替尼用于晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，疾病控制率达到83.3%，疗效显著；另外，18例应用于二线肝癌的单臂数据表现靓丽，DCR为93.8%，6个月及9个月的PFS分别为51.3%和41%。

　　平台正在对接这项恒瑞的PD-1联合阿帕替尼一线治疗HCC的临床试验，名额有限，免费用药，有需要的患者请速速报名！

　　参考文献：

　　1.2019ASCO

　　2.RegorafenibSustainsOSBenefitinRESORCETrialUpdate.onclive.com.

　　3.ImportantClinicalFactorsinSequentialTherapyIncludingLenvatinibagainstUnresectableHepatocellularCarcinoma

　　4.El-Khoueiry,A.B.,Sangro,B.,Yau,T.etal.nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate040):anopen-label,non-comparative,phase1/2doseescalationandexpansiontrial[J].Lancet,2017.Jun24;389(10088):2492-2502.

　　5.Crocrnzi,T.S.,El-KhoueiryA.B.,YauT.,etal,NivolumabinSorafenib-Navieand-ExperiencedPatientswithAdvancedHepatocellularCarcinoma:CheckMate040Study,2019,Availableat:http://www.bmsmedicalpublications.com/posters/NIV-2017030876.PDF

　　6.http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc

　　7.ZhuAX,KangY-K,YenC-J,etal.REACH-2:Arandomized,double-blind,placebo-controlledphase3studyoframucirumabversusplaceboassecond-linetreatmentinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC)andelevatedbaselinealpha-fetoprotein(AFP)followingfirst-linesorafenib.JClinOncol.2018;36(suppl;abstr4003).

　　8.ApatinibinChinesepatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:AphaseIIrandomized,open-labeltrial.

　　9.CombinationCancerImmunotherapywithMolecularTargetedAgents/Anti-CTLA-4AntibodyforHepatocellularCarcinoma

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