国内真实案例分享：三代ROS1抑制剂劳拉替尼逆转克唑耐药，超长待机，成就ROS1患者的安心药！

　　患者是一位57岁的中年男性，具有20多年的吸烟史。

　　2013年3月

　　在2013年3月的时候因为持续的咳嗽2个月伴右颈部肿块出现入院，CT检查显示左肺下叶9×11mm的结节，伴多发淋巴结增大。(图1A)CEA21.86ug/L。对颈部肿大的淋巴结进行活检证实肺腺癌。活检组织同时进行了EGFR/ALK和KRAS的基因检测，均为阴性。当时并未检测ROS1的重排情况。患者的临床分期最终定为：cT1aN3M0，IIIB期。

　　诊断清楚后，患者接受了6周期的培美曲赛+顺铂的化疗，疗效评价PR。（图1B）随后进行了培美曲赛单药，每月一次的维持治疗，CT检查和CEA每2-3个月进行一次。（图1C）

　　2016年3月

　　在2016年3月，患者出现了CEA水平的急速升高，从1.78μg/L增长至10.21μg/L，CT检查显示肺部疾病进展，淋巴结增大，31×15mm（图1D）。由于之前的化疗方案比较有效，患者随后仍然接受了培美曲赛+顺铂的4周期的化疗。培美曲赛为基础的化疗为这位患者赢得了42个月的无进展生存时间。

　　图1：培美曲赛/顺铂+培美维持阶段

　　2016年9月

　　随后，在2016.9，患者因为疾病进展就诊到我院，PET/CT显示做肺下叶32×17mm结节，代谢度增高，同时伴多发高代谢淋巴结。（图1E和2A）

　　为了了解患者目前的肿瘤组织的病理类型和分子情况是否发生变化，我们又对患者的肿瘤组织进行了二次活检，最终病理显示，患者仍未肺腺癌，基因检测却发现了令人惊喜的事情，患者检测出EZR-ROS1的基因融合，伴其他杂基因的变异。为肿瘤治疗赢得了靶向治疗的机会。

　　患者理解接受了ROS1靶向药克唑替尼250mg，2次/天的治疗，治疗3个月，患者获得了非常明显的肿瘤缩小，疗效评价PR（图2B）。

　　2017年4月

　　在2017年4月，患者的CEA又出现突然的升高，肺部CT像是淋巴结增大（图2C）。临床判定克唑替尼进展，PFS为6个月。

　　随后，劳拉替尼，作为3代的ALK/ROS1的靶向药，被作为该患者的三线治疗进行了临床应用。在之劳3个月后，患者获得了一个非常不错的疗效，疗效到该文发表的时候（2018年）仍持续起效。

　　图2克唑-劳拉阶段

　　讨论

　　目前对于ROS1融合阳性的肺癌患者，NCCN一线推荐的是克唑替尼的治疗，PFS时间维持在19.2个月左右。该患者出现耐药时间较早，考虑可能存在肿瘤异质性及后线用药的可能。

　　与其他基因相似，在维持一段病情稳定后，ROS1融合的患者也会出现突变，目前随着基因检测技术的提高，对于ROS1耐药的原因的研究已经获得了较多的成绩。与ALK类似，ROS1的耐药往往是由于激酶区发生了二次继发突变，导致药物不能有效结合。在这种情况下，二代、三代的不同结构造型的药物就能巧妙的躲开耐药壁垒。

　　关于ROS1激酶结构域的突变，最常见的有G2032R、D2033N、L2155S、S1986Y/F和L2026M。G2032R突变出现在CD74-ROS1融合患者，G2032R突变导致ROS1激酶结构域2032号密码子的甘氨酸被精氨酸取代，通过对药物结合的空间干扰导致对ROS1抑制剂的耐药性。D2033N突变出现在CD74-ROS1融合患者，ROS1激酶结构域2032号密码子的天冬氨酸变成天冬酰胺。L2155S突变出现在SLC34A2-ROS1融合患者，通过蛋白功能障碍导致克唑替尼的耐药。S1986Y/F突变出现在EZR-ROS1融合患者，1986号密码子被酪氨酸(S1986Y)或苯丙氨酸(S1986F)取代，阻断酶活性，促进激酶活性。L2026M突变是ROS1的守门基因突变，2026号密码子的亮氨酸被蛋氨酸取代，该突变会对克唑替尼耐药，但是对色瑞替尼治疗敏感。针对5种耐药突变的靶向药，如下图所示：

　　不难看到，这其中，劳拉替尼的身影基本覆盖绝大多数继发耐药位点。劳拉替尼，目前国内尚未上市，但已名扬全球，是三代ALK/ROS1的靶向药。在ALK中是绝对的保底型大哥，在ROS1依然扮演这样的角色。

　　2018WCLC大会上，有科学家对劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的临床数据做了报告，证实了劳拉替尼对ROS1“高效”、“保底”的特点，尤其还有它对脑转移的控制情况。

　　试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者和34例接受过克唑替尼治疗的患者。劳拉替尼的“高效”体现在对未接受克唑替尼治疗的患者上，ORR达到61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS为21个月。在此队列研究劳拉替尼对脑转移的控制情况，发现颅内有效率为66.7%，效果还是不错的。

　　劳拉替尼如何后线“保底”，且看对经克唑替尼治疗的ROS1+患者的疗效，ORR为26.5%，中位PFS为8.5个月。令人惊讶的是，在经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中，颅内有效率达到52.6%

　　ROS1的患者朋友有劳拉替尼在手，可以基本无忧的正常生活。但该药尚未国内上市，即使国外购买，也肯定会非常昂贵，根本不适合我们普通百姓的情况。嗯，针对这种情况，我们找药宝典为大家对接了香港地区的同情用药项目。该项目多年流行与国外，即对于特别需要某种新药但又没有办法获取（比如无法参加临床试验、没有经济能力）的患者朋友，进行特情特办，申领免费药物使用。此次项目涵盖多种药物：ROS1的劳拉替尼、NTRK的恩曲替尼、EGFR的达克替尼、BRCA的他唑帕尼。目前已经有多位患者成功领取，有需要的患者不要错过机会，其实世界有很多援助方式，你欠缺的是消息来源！

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　　参考文献：

　　Long-termprogression-freesurvivalinanadvancedlungadenocarcinomapatientharboringEZR-ROS1rearrangement:acasereport