国产BTK抑制剂上市在即 全球研发水深火热

　　随着分子生物学等技术的快速发展，癌细胞增殖所依赖的基因不断被发现，癌症新药研发与临床探索也不断提速。几十年科研工作的铺垫，B 细胞相关癌症的有效靶点：CD20、BTK 等不断被发现。

　　CD20 的经典药物利妥昔单抗，经历了 30 年时间的考验，历久弥坚;但经典可被超越，BTK 抑制剂对 CLL 患者的疗效，远胜利妥昔单抗!第一代 BTK 抑制剂伊鲁替尼众望所归，曾四次被美国 FDA 授予突破性药物。而我们也一直在精益求精，二代 BTK 抑制剂泽布替尼上市在即。

　　淋巴瘤/白血病

　　B细胞癌变占比过半

　　淋巴瘤的亚型主要分为霍奇金淋巴瘤 (10%) 和非霍奇金淋巴瘤 (90%): 霍奇金淋巴瘤中以经典型霍奇金淋巴瘤 (CHL) 为主要亚型 (占霍奇金淋巴瘤的 90%);非霍奇金淋巴瘤种类繁多，中国患者比例较高的是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，边缘区淋巴瘤 (MZL)，结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTL) 等。白血病的亚型主要分为淋巴细胞白血病 (LL) 和髓细胞白血病 (ML)。

　　B 细胞癌变导致的非霍奇金淋巴瘤约占我国非霍奇金淋巴瘤比例的 69%，而 B 细胞癌变导致的白血病则占我国白血病比例的 55%。这一比例在欧美更高，淋巴瘤占比 84%，白血病占比 60%。

　　BTK抑制剂

　　精准靶点，安全有效

　　BTK(Bruton’s tyrosine kinase)，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是一种胞浆蛋白，属于非受体酪氨酸激酶 Tec 家族，其表达于多数的造血细胞中：B 细胞和髓细胞等。在恶性 B 细胞中，B 细胞受体信号通路过度活跃，抑制 B 细胞的正常分化和凋亡，促进其异常增殖。

　　图1 BTK 信号通路

　　研究者发现磷酸化激活的 BTK 为 B 细胞受体(BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗 B 细胞淋巴瘤等疾病的理想位点，小分子 BTK 抑制剂即应运而生：其与 BTK 结合，抑制 BTK 自身磷酸化，阻止 BTK 的激活，从而阻断细胞传导并诱导细胞凋亡。目前已上市的 BTK 抑制剂有伊布替尼和阿卡替尼。

　　伊布替尼美中仍有不足

　　阿卡替尼取长补短

　　第一代 BTK 抑制剂伊布替尼 2013 年在美国上市，患者疾病进展或死亡的概率下降了 84%，其在 CLL 领域疗效远胜于 CD20 单抗：利妥昔单抗和奥法木单抗。

　　2017 年伊布替尼销售额创下了 44.7 亿美元的惊人成绩(图 2)，曾四次被 FDA 授予突破性药物。伊布替尼在我国上市一年就迅速进入医保谈判目录，市场影响不容忽视;EvaluatePharma 也曾预测，2024 年伊布替尼将成为全球排名第 4 的抗肿瘤药。

　　图2 伊布替尼全球销售额(百万美元)

　　但伊布替尼仍有完善空间：其在体内浓度局限，癌细胞可能逃脱抑制而耐药;其特异性还不够强，抑制 BTK 的同时，也会抑制 EGFR、JAK3、HER2 等，产生腹泻、皮疹等较多副作用。第二代 BTK 抑制剂，阿斯利康的阿卡替尼，则较好地克服了以上不足：它在体内浓度高，对 BTK 的选择性显著提高，靶向 BTK 的特异性更好，安全性更好，疗效也更显著(表 2)。

　　表2 阿卡替尼 VS 伊布替尼

　　阿卡替尼在 2017 年的销售额约为 300 万美元，主要受限于其较小的适应症。阿斯利康正在积极开拓阿卡替尼的适应症，目前已有 FL、MM、WM 等淋巴瘤及小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤试验。在伊布替尼的基础上，阿卡替尼取长补短，其适应症扩充后，市场潜力无疑巨大。

　　全球研发火热

　　百济神州国内领先

　　BTK 抑制剂被发现后，针对 BTK 的药物研究就一直没有停止过，已上市的 BTK 抑制剂正积极扩充适应症，未上市的则踊跃跻身于药物的研发和申报中：国外 Ono 公司的 ONO/GS-4059 、Avila 公司的 AVL-292、Genentech 公司的 GDC-0583;国内百济神州的 BGB-3111、导明医药的 DTRMWXHS-12、赛林泰的 CT-1530、恒瑞医药的 SHR1459 等，均处在申报和临床试验的不同阶段。

　　进度最快的当属百济神州，其研发的第二代 BTK 抑制剂 BGB-3111(泽布替尼)，具有更高的选择性和更少的脱靶现象，在 WM、CLL、FL 等疾病中，数据也明显优于伊布替尼(表 3)。百济神州泽布替尼有望成为同品质最佳的 BTK 抑制剂!

　　表3 泽布替尼 VS 伊布替尼

　　据 Insight 数据库显示，百济神州泽布替尼上市申请在 2018 年 11 月纳入优先审评，4 月份完成临床现场核查，现在第一轮补充任务正在审评中，预计 2020 年初获批上市。

　　BTK抑制剂

　　血液癌的革命性突破

　　CD20 靶点的发现及药物的研发上市，已然成为血液癌症领域的经典，BTK 靶点的发现及相应抑制剂的上市应用，则是经典的革命性突破!

　　国产的泽布替尼势必强势加入伊布替尼、阿卡替尼的鼎沸市场!但患者还需要更多高特异、低毒性且价格亲民的 BTK 靶向药物。如前所言，BTK 抑制剂的多种机制研究和临床试验，目前及未来都在(将)不断探索和深入，为更多的 B 细胞淋巴瘤/白血病患者带去福音!

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