ALK患者注意啦！出现这个耐药靶点，阿来替尼无效，布加替尼可以！

　　癌症不仅摧残患者健康的身躯，沉重的药费负担导致的“久病致贫”更是普遍现象。在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多患者通过参加临床试验获得了免费试用最新药物的机会，获得了更长的生存获益，减轻整个家庭的经济负担。尤其是对于有敏感突变的患者，临床实验可能是最佳的治疗选择。肺癌八大常见基因突变，在国内外均有不少研究成果，找药宝典帮助患者联系各大药厂，罗列如下的重点临床试验，期望所有患者都能用上好药。

　　真实案例

　　1名57岁白人女性，无吸烟史，初诊为晚期肺腺癌伴脑转移。基因检测发现ALK融合（EML4-ALK-E6;A19）。患者最初的治疗方案选择全脑放疗联合培美曲塞+卡铂化疗，然后培美曲塞单药维持治疗，直到14个月后疾病进展。

　　化疗耐药后，患者二线治疗选择克唑替尼，250mg，每日2次，病情控制了19个月后，全身病灶和颅内病灶都发生了进展。继而取取淋巴结活检，并没有发现ALK耐药突变。患者继续选择第二代ALKTKI药物：阿来替尼，最初剂量为每日2次，一次600mg，不过由于出现无症状的肝毒性，剂量下调。最终令人惊喜的是，患者全身病灶和颅内病灶持续缓解，持续获益了24个月后，脑部和肺部病灶没有进展，但出现肝转移。

　　阿来替尼耐药后，红圈显示出现肝转移

　　患者开始第三次的基因检测，使用全面基因组测序的液体活检，发现ALK基因融合，伴ALK-I1171S突变（等位基因频率：0.24%）和TP53-V218G突变（等位基因频率：0.50%）。临床前研究显示，布加替尼、色瑞替尼和劳拉替尼可以克服ALK-I1171S耐药突变。

　　临床前研究显示，布加替尼对ALK-I1171S突变敏感

　　在当时有研究报道患者服用布加替尼克服ALK-I1171S耐药突变，而色瑞替尼和劳拉替尼并没有相应临床研究报道。患者选择布加替尼，第一周90mg/天，后续剂量逐渐增加至180mg/天。最终肝转移灶消退，肺部和脑转移灶稳定控制，影像学评估部分缓解！在9个月的随访期间，患者病情持续缓解，且没有发生其他的不良事件。

　　布加替尼治疗3个月后，病灶缩小

　　总结

　　同为ALK二代药物，阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼等都有独特的敏感位点。也就是说对于某个特定的ALK耐药突变位点，使用某一种药物有疗效，而其他药物无计可施。这项案例证实了基因检测对ALK患者的重要性，ALK-TKI耐药后，通过比对不同的ALK抑制剂对ALK基因继发突变的敏感度，来指导用药选择。根据临床前研究和案例报道，出现ALK-I1171S耐药突变的患者建议优先选择布加替尼。

　　本案例证实，布加替尼可以克服阿来替尼的ALK-I1171S耐药突变。今年ELCC大会报道的一项未筛选人群的真实世界研究，进一步证实布加替尼能够克服阿来替尼耐药，111例患者既往接受过阿来替尼，序贯布加替尼治疗后，还能用上8.72个月。

　　布加替尼免费用药

　　无论布加替尼还是阿来替尼，均是二代好药，在一线、二线数据均佳，既往并没有头对头的研究比较。现在国际上已开展一项布加替尼和阿来替尼头对头的比较研究，用于治疗克唑替尼耐药的ALK+肺癌患者。目前阿来替尼每盒约5万港币，布加替尼每盒约10万港币。成功入组后，不仅能够接受最前沿的治疗，还能减轻沉重的药费负担，每次前往香港都会获得500港币的交通膳食补贴。

　　有意向咨询入组布加替尼vs阿来替尼临床试验的患者，可以联系文末管理员，进入ALK+肺癌患者交流群，报名临床试验！

　　参考文献：

　　KartikSehgal，etal.,ActivityofbrigatinibinthesettingofalectinibresistancemediatedbyALK-I1171SinALKrearrangedlungcancer,ournalofThoracicOncology(2018),doi:10.1016/j.jtho.2018.06.020.

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