肠道菌群又立功!粪便移植或能让“癌王”患者长寿

　　近日，美国MD安德森癌症中心发表在《Cell》杂志上的研究揭秘为什么有的胰腺癌患者能够“长寿”，而大部分胰腺癌患者只有普通短生存期。

　　https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.008

　　胰腺导管腺癌是最常见的一种胰腺癌，大多数患者在确诊时都处于晚期。只有9%的人能活到5年。早期癌症可以通过手术切除，复发率高，中位生存期为24-30个月，因此胰腺癌素来被冠以“癌症之王”的称号。

　　尽管胰腺癌如此凶险，但是还是有人在经历胰腺癌手术后生存5年以上的时间，成为“胰腺癌长寿”人群。基因组分析表明“胰腺癌长寿”人群与普通短期患者基因组无明显差别，那究竟是何原因呢?难不成是老天的眷顾?

　　答案当然是否定的。

　　16S 分析揭秘

　　许多研究表明肠道微生物能够影响癌症免疫治疗的工作机制，但很少有研究关注肿瘤中的细菌以及它如何影响患者的预后和生存。“我们知道胰腺肿瘤上有细菌，所以我们想知道‘这些细菌在癌症中起作用吗?’”安德森癌症医学中心的医学博士、该研究资深作者Florencia McAllister说。

　　为了在胰腺癌领域开展首个此类研究，McAllister及其同事分析了长期存活者与短期存活者肿瘤中的细菌DNA。在MD 安德森癌症中心的队列中，长期存活者(22例)的中位生存期为10年，短期存活者(21例)的中位生存期为1.6年。另外在约翰?霍普金斯大学大学的验证队列中，有15名患者的总体生存期大于10年，10名患者的生存期小于5年。

　　通过16S rRNA基因测序，研究小组发现，长期存活者的细菌种类比短期存活者的多样性要多得多。仅用该多样性指标对MD 安德森癌症中心患者进行分层，显示多样性高的患者中位生存期为9.66年，多样性低的患者中位生存期为1.66年。

　　菌群多样性结果独立于其他因素，如以前的治疗方法、体重指数和抗生素的使用，使其成为外科患者生存的预测因素，也表明肿瘤微生物群在癌症进展中的潜在重要性。

　　研究人员还发现，每个幸存者群体的细菌群落存在显著差异。长期存活者表现出相对丰富的假黄单胞菌、糖精多孢菌和链霉菌。这三种分类群的存在，以及克劳氏芽孢杆菌的存在，都预示着MD 安德森癌症中心和约翰?霍普金斯大学的患者会有更好的结果。

　　特定的微生物群增强肿瘤的免疫攻击

　　免疫组织化学显示，在MD 安德森癌症中心和约翰?霍普金斯大学的长期存活者的肿瘤中，包括CD8+细胞在内，T细胞密度更高，这结果与之前的研究一致——长期存活者的免疫反应更活跃。

　　McAllister和她的同事发现，免疫细胞浸润和肿瘤的微生物群多样性之间有很强的相关性。进一步分析表明，免疫浸润和T细胞活化与在长期存活的肿瘤上发现的三种富集细菌类型有关。

　　由于肿瘤微生物组与免疫反应之间存在明显的联系，研究小组开始寻找改变肿瘤微生物组的方法。

　　McAllister说:“虽然不能直接调节肿瘤微生物群，但可以调节肠道微生物群。如果肠道和肿瘤微生物群之间存在相互作用，那可以间接地改变肿瘤微生物群。”

　　研究小组对三名手术患者的肠道、肿瘤和邻近组织中的细菌进行了比较。他们发现肠道微生物群约占肿瘤微生物群的25%，但在正常的邻近组织中却没有，这表明肠道中的细菌可以在胰腺肿瘤中定植。

　　研究人员将晚期癌症患者的粪便微生物群移植(FMT)到小鼠体内，发现供体微生物群约占最终肿瘤微生物群的5%，但整个肿瘤微生物群的70%已被移植菌群改变。

　　McAllister说:“现在我们知道，通过FMT 可以完全改变肿瘤微生物组的细菌组成。”

　　通过粪便移植逆转免疫抑制

　　接下来，研究小组将晚期胰腺癌患者、存活五年以上且无疾病迹象的患者以及健康对照者的粪便移植到小鼠体内。

　　五周后，接受晚期疾病患者FMT治疗的小鼠的肿瘤比接受长期存活者(平均体积小70%)或健康对照组(平均体积小50%)的小鼠大得多。

　　免疫分析显示，与其他两组相比，从长期存活者那里接受FMT的小鼠，CD8+T细胞的数量和活化程度明显更高。接受晚期患者FMT治疗的小鼠调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞增多，而这两种细胞都抑制免疫反应。

　　为了评估FMT的效果是否依赖于免疫系统，研究小组用长期存活者的FMT治疗了一组小鼠的T细胞，这完全阻断了移植的抗肿瘤效果。

　　结语

　　以上结果表明，肿瘤内菌群的多样性不仅能预测患者生存期，其特定成分还能特异性地调节肿瘤免疫反应，从而影响肿瘤的发展及预后。更令人欣喜的是，通过改变肠道菌群组成能改变肿瘤内菌群组成进而改变癌症进展，FMT或为今后肿瘤干预治疗提供了新希望。

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