靶向7种KRAS突变体 癌症疫苗预计明年进入临床

　　日前，免疫肿瘤学新锐公司Elicio Therapeutics展示了其针对7种KRAS突变体(mKRAS)的癌症疫苗的重要临床前数据。数据结果表明，靶向mKRAS抗原的癌症疫苗能够诱发强效的细胞裂解。Elicio的“AMP KRAS疫苗”ELI-002项目预计将于2020年第一季度进入治疗胰腺癌患者的初步临床研究。

　　KRAS基因的突变与人类恶性肿瘤的发生发展及肿瘤的复发密切相关。遗传和生物化学研究证明，KRAS依赖性信号传导在调节多种癌细胞生长、增殖、侵袭和转移中具有重要作用。但因为KRAS在结构上缺乏让小分子或药物结合的靶点，近几年来研究人员在试图找到能靶向它的药物方面没有很大的突破，KRAS被广泛认为是一个“不可成药”的靶点。直至今年，靶向KRAS G12C突变体的小分子抑制剂才第一次公布了临床试验结果。而KRAS G12C突变只是KRAS基因突变中的一小部分。

　　Elicio公司的双亲分子平台(Amphiphipe Platform)可以精确有效的将疫苗直接递送到淋巴结。这平台通过在多肽链上加上能够与白蛋白(albumin)结合的化合物，让癌症疫苗能够靶向输送到淋巴结中，促进淋巴结中的抗原呈递细胞(APC)对它们的识别。抗原呈递细胞将这些疫苗中的抗原呈递给淋巴结内的T细胞，从而触发T细胞的激活和增殖，赋予它们强大的抗肿瘤能力，并对它们进行编程，使其具有持久的记忆，以防止复发。

　　ELI-002是该公司的“AMP KRAS疫苗”，它包含7个mKRAS肽段。该疫苗接种后产生的免疫应答能够产生对KRAS蛋白突变体的强力免疫反应。此外，这一疫苗不但可以激活CD8阳性T细胞，还可以激发CD4阳性T细胞的反应。在体外用mKRAS特异性多肽再刺激时，可产生高水平的Th1辅助细胞因子。在体内，通过疫苗免疫应答产生的T细胞对表达mKRAS的靶细胞具有强大细胞裂解功能。此疫苗可覆盖99%携带KRAS基因突变的肿瘤。

　　“以前使用合成多肽的疫苗方法不能有效地靶向驻留在淋巴结中的关键免疫细胞，在患者中仅引起微弱或检测不到的免疫应答，”Elicio研究副总裁Peter DeMuth博士说：“Amphiphile技术将携带强效佐剂的多肽直接递送到淋巴结，显著放大所产生的免疫应答，并产生高效的mKRAS特异性T细胞，在体内杀死表达mKRAS的肿瘤细胞，使我们能够同时对KRAS驱动的癌症中常见的7种突变体产生免疫应答。”

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