2019肺癌六大治疗理念更新，医患须知，共谋中国肺癌诊疗水平提升！

　　肺癌是所有肿瘤中发病率最高的癌种，是全世界想齐心突破的难题。医学进展迅速，，小编将近期的几大重要治疗理念革新分享给大家，助力抗癌！

　　一、免疫治疗为另一难治性肺癌带来崭新治疗手段，大幅延长生存时间

　　III期肺癌夹在早期和晚期之间，属于局部晚期，正是可手术和不可手术的边界，其中IIIAN2、IIIB、IIIC期基本丧失手术机会的患者，国内多用序贯放化疗，然而2年OS（总生存期）率只有24%-55%，比分期靠前的IIB期患者明显低了许多（72%），两者的5年OS率差距更大。

　　针对这些难治性的患者，PACIFIC研究作为鼻祖开创了PDL1单抗巩固治疗的方案，成功大幅度延长了患者的生存。该研究是全球首个PDL1单抗在III期肺癌取得阳性结果的研究，成功打破III期肺癌的治疗困境。研究纳入III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用I药（Imfinzi，durvalumab）巩固治疗一年。I药组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs29.1m，3年OS率分别为57%vs43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年！I药组的中位PFS较安慰剂组延长了整整2倍，分别为17.2个月vs5.6个月！另外，I药组发生死亡或远处转移的时间比安慰剂组更长（28.3个月vs16.2个月）。

　　上图所示，I药两年的生存率为66.3%，而前文中提到IIIA-IIIC期患者两年存活率只有24-55%，免疫治疗明显展现了长生存获益。

　　紧接着，基石药业的PDL1单抗CS1001也开启了局晚期肺癌巩固治疗的探索之路。与PACIFIC不同的是，CS1001的GEMSTONE-301研究除了纳入同步放化疗患者，还接受在中国更常见的序贯放化疗患者，并且排除了EGFR/ALK突变这个免疫疗效影响因素，从研究设计上来说更为“中国化”。

　　我们平台也对接了基石CS1001巩固治疗局晚期肺癌的试验，有意的患者可在文末扫码进群免费报名。

　　二、靶向药不再局限于晚期肺癌，TKI的围手术期使用为患者带来长期不复发

　　自靶向药（TKI）诞生以来，都只用于晚期肺癌患者。近年，国内各大专家如吴一龙教授和陆舜教授尝试将TKI应用到了肺癌更早期，如III期肺癌，通过靶向药来消除微小转移灶，使根治性手术切除R0的机会增大，并且延长肿瘤复发时间。

　　1.EGFR靶向药的围手术期治疗

　　首先是吴一龙教授的CTONG1103二期随机对照研究。共纳入72例EGFR突变的IIIA-N2期NSCLC患者，接受厄洛替尼或化疗作为新辅助及辅助治疗，贯彻“靶向-手术-靶向”理念。结果显示，厄洛替尼组的主要研究终点ORR优于化疗组（54.1%vs34.3%），并成功将中位PFS延长了10.1个月（21.5vs11.4个月，P＜0.001）。

　　另一个研究是陆舜教授领头的II期研究，纳入了IIIA期（包括IIIA-N2）NSCLC患者接受新辅助治疗。所有患者在接受化疗的同时，在第15和28天穿插厄洛替尼，用药2个周期（28天为1周期）。总人群的ORR为46.15%，DCR为92.3%。总体肿瘤缩小程度为23.92%（如下图）。EGFR突变患者的ORR为85.71%，阴性ORR为55.56%，。总人群的中位DFS（无疾病生存期）为20个月。总人群的中位OS为25个月，其中进行手术切除的患者OS明显更长（33vs17个月，P=0.0076）。EGFR阴性vs阳性vs未知的OS为44vs26vs18个月。

　　2.ALK靶向药的围手术期治疗

　　2018年吴一龙教授团队在JTO发表了用ALK靶向药新辅助治疗的报道。分析11例N2型局晚期、免疫组化VENTANA确诊ALK阳性的NSCLC患者，接受ALK一代药克唑替尼作为新辅助治疗，中位用药时间为30天。结果显示，新辅助ORR为90.9%，DCR为100%，2例（18.2%）患者达到病理完全缓解（pCR），27.3%经过克唑治疗后淋巴转移得到“降期”。所有患者在克唑新辅助后都成功进行了手术。术后，有4例患者继续用克唑替尼作为辅助治疗。中位DFS为10.1个月，6例复发的患者中有5例在一线治疗选用克唑替尼，治疗都有效，其中5例患者仍未进展，1例患者PFS达到15个月。研究观察到新辅助/辅助时TKI的使用并不会影响复发后再使用TKI的疗效。

　　下表展示了11例患者的肺癌分期、新辅助和辅助用药情况，以及疗效

　　靶向治疗在局晚期肺癌的干预，提供了部分患者的手术机会，并有望延长术后复发时间，为局晚期肺癌患者带来“治愈”及长生存的希望，是肺癌今后一大发展方向。

　　三、奥希替尼被证实为首个可延长OS的TKI，EGFR用药方式要改革

　　EGFR靶向药众多，1/2/3代都已上市，如何序贯用药一直是个疑问，“1代耐药后序贯3代”，“2代序贯3代”还是“3代先用”？

　　上周，阿斯利康官网公布FLAURA研究中奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）一线治疗EGFR突变NSCLC成功取得了明显得生存获益。时隔30年，NSCLC终于等到了能显著延长生存时间的神药，打破多年来TKI不能延长OS的魔咒（达克替尼ARCHER1050研究ORR没有差异，所以FDA认为它的OS分析不是正式分析；其余1/2代TKI相比化疗都未能延长OS）。

　　FLAURA研究OS取得阳性结果也很好的回答了EGFR用药排兵布阵的问题。该研究在设计上也考虑到“1代+3代”或者直接用3代，何者更好的现实问题。研究分为奥希替尼组和1代TKI组，其中1代TKI组在进展后如果T790M为阳性，是允许交叉使用奥希替尼治疗，正是“1+3”序贯模式。OS结果显示，就算允许1代序贯3代，奥希替尼一线用还能展现出明显生存获益，“1+3”确实不如直接用3。况且，多个真实世界研究显示“1+3”的真实世界患者使用比例不足25%（患者用药受很多因素的影响，如是否可以二线治疗，是否可以做基因检测，是否出现T790M等）。

　　另外再看看“2+3”。ARCHER1050研究中，达克替尼一线治疗进展后只有9.7%的患者有机会用到奥希替尼。没错，“2+3”的获益患者比例更少，有90%甚至是没机会用到奥希替尼的。

　　因此，无论“1+3”或“2+3”都不能保证获人群最大化。先用奥希替尼，在今年ASCO会上公布的OS预测值为41.4个月，领跑“1+3”的30.6个月。再说了，3代TKI放在一线用，耐药后并不会出现T790M突变，很有可能出现C797S单突变，这种情况可以单用1代TKI很好的解决，临床也有案例报道。

　　相关链接：奥西替尼耐药后竟可以用一代靶向药解决？！JTO重磅报道3+1经典案例，EGFR用药思路要革新！

　　另外，奥希替尼还具备入脑能力更强、低毒高效等优势，3代药的进击正式打破了传统的EGFR用药布局，为EGFR突变换者带来了新的长生存选择方案。

　　四、小细胞肺癌：免疫治疗地位提升，维持治疗理念走起

　　1.免疫+化疗突破小细胞肺癌一线

　　小细胞肺癌迎来两项免疫一线治疗突破。今年3月，PD-L1单抗T药（阿特珠单抗，Tecentriq）联合化疗获得FDA批准用于一线治疗SCLC（小细胞肺癌），获批基于IMpower133研究中，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS（12.3vs10.3个月）和中位PFS（5.2vs4.3个月）。

　　6月27日，阿斯利康公布了CASPIAN研究达到研究终点，PD-L1单抗I药（durvalumab，Imfinizi）+化疗组在SCLC一线治疗的OS较化疗组展现了显著性统计学差异及有意义的临床改善。阿斯利康也会在即将来临的会议上交研究结果。

　　2.靶向/免疫维持治疗在SCLC中不断探索

　　①阿帕替尼维持治疗：

　　一项2期随机对照研究纳入了24例广泛期SCLC患者，使用阿帕替尼联合化疗一线及维持治疗，对比单用化疗一线治疗。结果显示，两组的ORR相似（都为66.7%），不过阿帕替尼+化疗组的中位PFS明显优于化疗组，为7.8vs4.9个月（P=0.002，HR=0.18），6个月的PFS率为66.7%vs16.7%。联合组的中位OS也比化疗组更长（12.1vs8.2个月，P=0.023，HR=0.38），12个月OS率为58.3%vs16.7%。

　　阿帕替尼是国产小分子多靶点抗血管药。该研究中，作为SCLC维持治疗明显延长了患者的长期疗效，包括PFS和OS，为难治的SCLC带来一个延长生存时间的方案。

　　②PARP抑制剂维持治疗：

　　在广泛期SCLC患者中，PARP1也呈现相应的高表达状态。因此，奥拉帕利也尝试单药用于化疗或者放化疗治疗稳定后的维持治疗。该试验为随机双盲对照的UKSTOMP二期试验。虽然最终奥拉帕利的PFS结果未明显优于安慰剂组，不过也为日后的联合治疗研究打下了一定的基础及扩展思路。（我司也对接了PARP抑制剂在SCLC的维持治疗试验，有意者在文末扫码进群报名）

　　③I药维持治疗：

　　除了CASPIAN一线治疗，I药在SCLC中还有另一项ADRIATIC研究在进行，针对局限期小细胞肺癌患者同步放化疗后未进展的状态下进行I药的维持治疗。遥想I药在III期不可手术NSCLC放化疗后巩固治疗的PACIFIC研究的一举成功，SCLC维持治疗的研究结果也是非常让人期待的。

　　五、除了EGFR/ALK，NSCLC也开始注重其他多靶点治疗

　　除了EGFR和ALK两个常见突变，NCCN指南也将ROS1和BRAF放在了初诊时必须进行检测的基因。此外，诸多靶点如KRAS、RET、NTRK、MET、HER2等也正在肺癌中兴起，并且已经有靶向药在公布亮眼数据。肺癌靶向治疗的多样化为患者提供了更多高效低毒的选择。

　　①KRAS突变：AMG510为新星，治疗肺癌KRAS突变的ORR高达50%，DCR100%。其他如MEK抑制剂+化疗、PD1+化疗的方案探索也在不断进行。

　　②ROS1融合：靶向药众多，各显神通（见下表）。在后线治疗中，劳拉替尼的ORR可以高达27%，是个保底专家。

　　③EGFR-20ins：对于难治性EGFR20插入突变，多种新药都取得了积极数据，如下表。

　　④BRAF突变：目前疗效最高的靶向药组合为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（如达拉非尼+曲美替尼）。

　　⑤MET基因异常：MET基因异常分为14外显子异常（包括跳跃突变和点突变）、MET扩增、MET蛋白过表达。MET-TKI又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种。国产沃利替尼是目前众人关注的TKI。

　　除了治疗原发MET异常，沃利替尼还可以用来挽救EGFR靶向耐药后出现MET扩增的患者。2019AACR会议上报道了沃利替尼+奥希替尼治疗EGFR耐药的TATTON研究结果。试验分为两个队列：队列一（n=46）纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性；队列二（n=48）纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性。队列一ORR为52%，DCR达到87%。队列二ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。

　　⑥RET融合：多药上线，其中备受关注的有国产BLU-667，后线有效率还可以高达50%-60%。

　　⑦NTRK融合：作为广谱抗癌靶点，肺癌患者也有小几率出现NTRK融合，用拉罗替尼和恩曲替尼治疗的NSCLC有效率可以达到71%。

　　⑧NRG1融合：也是跨癌种的广谱靶点，在NSCLC发生率为0.3%，肺腺癌发生率1.7%。目前针对这一靶点有临床报道的是阿法替尼和HER3单抗（GSK2849330）。

　　⑨HER2突变：阿法替尼、曲妥珠单抗、T-DM1和波奇替尼。

　　我司对接了BLU-667、KRAS突变等多项靶向临床试验，另外还有劳拉替尼“同情用药项目”，符合条件后均可免费用药，有意参加的病友可在文末扫码进群报名。

　　六、免疫治疗使晚期肺癌五年生存率达到43%，肺癌进入第三征程

　　传统化疗治疗肺癌患者的5年生存率在5%-10%之间。在2019年3月中旬JCO杂志公布了截至2016年11月的O药5年随访结果。纳入的都是经治患者。整体人群的5年生存率高达16%！使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率更是高达26%！对于PD-L1≥50%的患者，5年生存（OS）率更高达43%！

　　再看一下今年ASCO公布的K药的5年OS率。keynote001研究显示：晚期初治肺癌患者的5年生存率为23.2%，其中PD-L1高表达（TPS≥50%）的生存率逼近30%（29.6%）！PDL1TPS1-49%患者的5年生存率为15.7%。对于经治患者，后线用K药的总体5年生存率15.5%，PD-L1高表达人群达到25%，PD-L11%-49%生存率为12.6%，而PD-L1阴性（＜1%）只有3.5%。

　　相比传统治疗，PD1单药提升患者长期生存。除了单药，免疫治疗还尝试与靶向药联合来增加疗效，如恒瑞PD1+阿帕替尼、雷莫卢单抗+K药，乐伐替尼+K药，雷莫卢单抗+I药等多个无化疗高效方案也公布了数据。免疫的进击或许有望取代传统化疗！

　　总结

　　肺癌治疗进步神速，靶向及免疫齐发力不断创造疗效新高，改变了患者的生存。9月会议高峰将至，小编也会进行时时跟进，共同期待肺癌的前沿盛况！

　　参考文献：

　　1.NanDaietal.Arandomizedphase2trialofapatinibvsobservationasmaintenancetreatmentfollowingfirstlineinductionchemotherapyinextensivestagesmallcelllungcancer.2019

　　2.Yi-longWuetal.NeoadjuvantCrizotinibinResectableLocallyAdvancedNon-Small-CellLungCancerwithALK-rearrangement:ABriefReport.2018

　　3.2019AACR

　　4.2019ASCO

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