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2019肺癌六大治疗理念更新,医患须知,共谋中国肺癌诊疗水平提升!

发表时间:2019-08-13 22:36:00

  肺癌是所有肿瘤中发病率最高的癌种,是全世界想齐心突破的难题。医学进展迅速,,小编将近期的几大重要治疗理念革新分享给大家,助力抗癌!


  一、免疫治疗为另一难治性肺癌带来崭新治疗手段,大幅延长生存时间


  III期肺癌夹在早期和晚期之间,属于局部晚期,正是可手术和不可手术的边界,其中IIIAN2、IIIB、IIIC期基本丧失手术机会的患者,国内多用序贯放化疗,然而2年OS(总生存期)率只有24%-55%,比分期靠前的IIB期患者明显低了许多(72%),两者的5年OS率差距更大。


  针对这些难治性的患者,PACIFIC研究作为鼻祖开创了PDL1单抗巩固治疗的方案,成功大幅度延长了患者的生存。该研究是全球首个PDL1单抗在III期肺癌取得阳性结果的研究,成功打破III期肺癌的治疗困境。研究纳入III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者,在同步放化疗后使用I药(Imfinzi,durvalumab)巩固治疗一年。I药组的中位OS明显比安慰剂组更长,为NR(未达到)vs29.1m,3年OS率分别为57%vs43.5%,这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年!I药组的中位PFS较安慰剂组延长了整整2倍,分别为17.2个月vs5.6个月!另外,I药组发生死亡或远处转移的时间比安慰剂组更长(28.3个月vs16.2个月)。


  上图所示,I药两年的生存率为66.3%,而前文中提到IIIA-IIIC期患者两年存活率只有24-55%,免疫治疗明显展现了长生存获益。


  紧接着,基石药业的PDL1单抗CS1001也开启了局晚期肺癌巩固治疗的探索之路。与PACIFIC不同的是,CS1001的GEMSTONE-301研究除了纳入同步放化疗患者,还接受在中国更常见的序贯放化疗患者,并且排除了EGFR/ALK突变这个免疫疗效影响因素,从研究设计上来说更为“中国化”。


  我们平台也对接了基石CS1001巩固治疗局晚期肺癌的试验,有意的患者可在文末扫码进群免费报名。


  二、靶向药不再局限于晚期肺癌,TKI的围手术期使用为患者带来长期不复发


  自靶向药(TKI)诞生以来,都只用于晚期肺癌患者。近年,国内各大专家如吴一龙教授和陆舜教授尝试将TKI应用到了肺癌更早期,如III期肺癌,通过靶向药来消除微小转移灶,使根治性手术切除R0的机会增大,并且延长肿瘤复发时间。


  1.EGFR靶向药的围手术期治疗


  首先是吴一龙教授的CTONG1103二期随机对照研究。共纳入72例EGFR突变的IIIA-N2期NSCLC患者,接受厄洛替尼或化疗作为新辅助及辅助治疗,贯彻“靶向-手术-靶向”理念。结果显示,厄洛替尼组的主要研究终点ORR优于化疗组(54.1%vs34.3%),并成功将中位PFS延长了10.1个月(21.5vs11.4个月,P<0.001)。


  另一个研究是陆舜教授领头的II期研究,纳入了IIIA期(包括IIIA-N2)NSCLC患者接受新辅助治疗。所有患者在接受化疗的同时,在第15和28天穿插厄洛替尼,用药2个周期(28天为1周期)。总人群的ORR为46.15%,DCR为92.3%。总体肿瘤缩小程度为23.92%(如下图)。EGFR突变患者的ORR为85.71%,阴性ORR为55.56%,。总人群的中位DFS(无疾病生存期)为20个月。总人群的中位OS为25个月,其中进行手术切除的患者OS明显更长(33vs17个月,P=0.0076)。EGFR阴性vs阳性vs未知的OS为44vs26vs18个月。


  2.ALK靶向药的围手术期治疗


  2018年吴一龙教授团队在JTO发表了用ALK靶向药新辅助治疗的报道。分析11例N2型局晚期、免疫组化VENTANA确诊ALK阳性的NSCLC患者,接受ALK一代药克唑替尼作为新辅助治疗,中位用药时间为30天。结果显示,新辅助ORR为90.9%,DCR为100%,2例(18.2%)患者达到病理完全缓解(pCR),27.3%经过克唑治疗后淋巴转移得到“降期”。所有患者在克唑新辅助后都成功进行了手术。术后,有4例患者继续用克唑替尼作为辅助治疗。中位DFS为10.1个月,6例复发的患者中有5例在一线治疗选用克唑替尼,治疗都有效,其中5例患者仍未进展,1例患者PFS达到15个月。研究观察到新辅助/辅助时TKI的使用并不会影响复发后再使用TKI的疗效。


  下表展示了11例患者的肺癌分期、新辅助和辅助用药情况,以及疗效


  靶向治疗在局晚期肺癌的干预,提供了部分患者的手术机会,并有望延长术后复发时间,为局晚期肺癌患者带来“治愈”及长生存的希望,是肺癌今后一大发展方向。


  三、奥希替尼被证实为首个可延长OS的TKI,EGFR用药方式要改革


  EGFR靶向药众多,1/2/3代都已上市,如何序贯用药一直是个疑问,“1代耐药后序贯3代”,“2代序贯3代”还是“3代先用”?


  上周,阿斯利康官网公布FLAURA研究中奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)一线治疗EGFR突变NSCLC成功取得了明显得生存获益。时隔30年,NSCLC终于等到了能显著延长生存时间的神药,打破多年来TKI不能延长OS的魔咒(达克替尼ARCHER1050研究ORR没有差异,所以FDA认为它的OS分析不是正式分析;其余1/2代TKI相比化疗都未能延长OS)。


  FLAURA研究OS取得阳性结果也很好的回答了EGFR用药排兵布阵的问题。该研究在设计上也考虑到“1代+3代”或者直接用3代,何者更好的现实问题。研究分为奥希替尼组和1代TKI组,其中1代TKI组在进展后如果T790M为阳性,是允许交叉使用奥希替尼治疗,正是“1+3”序贯模式。OS结果显示,就算允许1代序贯3代,奥希替尼一线用还能展现出明显生存获益,“1+3”确实不如直接用3。况且,多个真实世界研究显示“1+3”的真实世界患者使用比例不足25%(患者用药受很多因素的影响,如是否可以二线治疗,是否可以做基因检测,是否出现T790M等)。


  另外再看看“2+3”。ARCHER1050研究中,达克替尼一线治疗进展后只有9.7%的患者有机会用到奥希替尼。没错,“2+3”的获益患者比例更少,有90%甚至是没机会用到奥希替尼的。


  因此,无论“1+3”或“2+3”都不能保证获人群最大化。先用奥希替尼,在今年ASCO会上公布的OS预测值为41.4个月,领跑“1+3”的30.6个月。再说了,3代TKI放在一线用,耐药后并不会出现T790M突变,很有可能出现C797S单突变,这种情况可以单用1代TKI很好的解决,临床也有案例报道。


  相关链接:奥西替尼耐药后竟可以用一代靶向药解决?!JTO重磅报道3+1经典案例,EGFR用药思路要革新!


  另外,奥希替尼还具备入脑能力更强、低毒高效等优势,3代药的进击正式打破了传统的EGFR用药布局,为EGFR突变换者带来了新的长生存选择方案。


  四、小细胞肺癌:免疫治疗地位提升,维持治疗理念走起


  1.免疫+化疗突破小细胞肺癌一线


  小细胞肺癌迎来两项免疫一线治疗突破。今年3月,PD-L1单抗T药(阿特珠单抗,Tecentriq)联合化疗获得FDA批准用于一线治疗SCLC(小细胞肺癌),获批基于IMpower133研究中,阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS(12.3vs10.3个月)和中位PFS(5.2vs4.3个月)。


  6月27日,阿斯利康公布了CASPIAN研究达到研究终点,PD-L1单抗I药(durvalumab,Imfinizi)+化疗组在SCLC一线治疗的OS较化疗组展现了显著性统计学差异及有意义的临床改善。阿斯利康也会在即将来临的会议上交研究结果。


  2.靶向/免疫维持治疗在SCLC中不断探索


  ①阿帕替尼维持治疗:


  一项2期随机对照研究纳入了24例广泛期SCLC患者,使用阿帕替尼联合化疗一线及维持治疗,对比单用化疗一线治疗。结果显示,两组的ORR相似(都为66.7%),不过阿帕替尼+化疗组的中位PFS明显优于化疗组,为7.8vs4.9个月(P=0.002,HR=0.18),6个月的PFS率为66.7%vs16.7%。联合组的中位OS也比化疗组更长(12.1vs8.2个月,P=0.023,HR=0.38),12个月OS率为58.3%vs16.7%。


  阿帕替尼是国产小分子多靶点抗血管药。该研究中,作为SCLC维持治疗明显延长了患者的长期疗效,包括PFS和OS,为难治的SCLC带来一个延长生存时间的方案。


  ②PARP抑制剂维持治疗:


  在广泛期SCLC患者中,PARP1也呈现相应的高表达状态。因此,奥拉帕利也尝试单药用于化疗或者放化疗治疗稳定后的维持治疗。该试验为随机双盲对照的UKSTOMP二期试验。虽然最终奥拉帕利的PFS结果未明显优于安慰剂组,不过也为日后的联合治疗研究打下了一定的基础及扩展思路。(我司也对接了PARP抑制剂在SCLC的维持治疗试验,有意者在文末扫码进群报名)


  ③I药维持治疗:


  除了CASPIAN一线治疗,I药在SCLC中还有另一项ADRIATIC研究在进行,针对局限期小细胞肺癌患者同步放化疗后未进展的状态下进行I药的维持治疗。遥想I药在III期不可手术NSCLC放化疗后巩固治疗的PACIFIC研究的一举成功,SCLC维持治疗的研究结果也是非常让人期待的。


  五、除了EGFR/ALK,NSCLC也开始注重其他多靶点治疗


  除了EGFR和ALK两个常见突变,NCCN指南也将ROS1和BRAF放在了初诊时必须进行检测的基因。此外,诸多靶点如KRAS、RET、NTRK、MET、HER2等也正在肺癌中兴起,并且已经有靶向药在公布亮眼数据。肺癌靶向治疗的多样化为患者提供了更多高效低毒的选择。


  ①KRAS突变:AMG510为新星,治疗肺癌KRAS突变的ORR高达50%,DCR100%。其他如MEK抑制剂+化疗、PD1+化疗的方案探索也在不断进行。


  ②ROS1融合:靶向药众多,各显神通(见下表)。在后线治疗中,劳拉替尼的ORR可以高达27%,是个保底专家。


  ③EGFR-20ins:对于难治性EGFR20插入突变,多种新药都取得了积极数据,如下表。


  ④BRAF突变:目前疗效最高的靶向药组合为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂(如达拉非尼+曲美替尼)。


  ⑤MET基因异常:MET基因异常分为14外显子异常(包括跳跃突变和点突变)、MET扩增、MET蛋白过表达。MET-TKI又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种。国产沃利替尼是目前众人关注的TKI。


  除了治疗原发MET异常,沃利替尼还可以用来挽救EGFR靶向耐药后出现MET扩增的患者。2019AACR会议上报道了沃利替尼+奥希替尼治疗EGFR耐药的TATTON研究结果。试验分为两个队列:队列一(n=46)纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性;队列二(n=48)纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性。队列一ORR为52%,DCR达到87%。队列二ORR为25%,DCR为69%,DOR为9.7个月。


  ⑥RET融合:多药上线,其中备受关注的有国产BLU-667,后线有效率还可以高达50%-60%。


  ⑦NTRK融合:作为广谱抗癌靶点,肺癌患者也有小几率出现NTRK融合,用拉罗替尼和恩曲替尼治疗的NSCLC有效率可以达到71%。


  ⑧NRG1融合:也是跨癌种的广谱靶点,在NSCLC发生率为0.3%,肺腺癌发生率1.7%。目前针对这一靶点有临床报道的是阿法替尼和HER3单抗(GSK2849330)。


  ⑨HER2突变:阿法替尼、曲妥珠单抗、T-DM1和波奇替尼。


  我司对接了BLU-667、KRAS突变等多项靶向临床试验,另外还有劳拉替尼“同情用药项目”,符合条件后均可免费用药,有意参加的病友可在文末扫码进群报名。


  六、免疫治疗使晚期肺癌五年生存率达到43%,肺癌进入第三征程


  传统化疗治疗肺癌患者的5年生存率在5%-10%之间。在2019年3月中旬JCO杂志公布了截至2016年11月的O药5年随访结果。纳入的都是经治患者。整体人群的5年生存率高达16%!使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率更是高达26%!对于PD-L1≥50%的患者,5年生存(OS)率更高达43%!


  再看一下今年ASCO公布的K药的5年OS率。keynote001研究显示:晚期初治肺癌患者的5年生存率为23.2%,其中PD-L1高表达(TPS≥50%)的生存率逼近30%(29.6%)!PDL1TPS1-49%患者的5年生存率为15.7%。对于经治患者,后线用K药的总体5年生存率15.5%,PD-L1高表达人群达到25%,PD-L11%-49%生存率为12.6%,而PD-L1阴性(<1%)只有3.5%。


  相比传统治疗,PD1单药提升患者长期生存。除了单药,免疫治疗还尝试与靶向药联合来增加疗效,如恒瑞PD1+阿帕替尼、雷莫卢单抗+K药,乐伐替尼+K药,雷莫卢单抗+I药等多个无化疗高效方案也公布了数据。免疫的进击或许有望取代传统化疗!


  总结


  肺癌治疗进步神速,靶向及免疫齐发力不断创造疗效新高,改变了患者的生存。9月会议高峰将至,小编也会进行时时跟进,共同期待肺癌的前沿盛况!


  参考文献:


  1.NanDaietal.Arandomizedphase2trialofapatinibvsobservationasmaintenancetreatmentfollowingfirstlineinductionchemotherapyinextensivestagesmallcelllungcancer.2019


  2.Yi-longWuetal.NeoadjuvantCrizotinibinResectableLocallyAdvancedNon-Small-CellLungCancerwithALK-rearrangement:ABriefReport.2018


  3.2019AACR


  4.2019ASCO


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