奥拉帕利PAOLA1阳性结果今日官宣，与贝伐单抗联合创造卵巢癌最猛双靶一线维持！

　　就在刚刚，阿斯利康（AstraZeneca）官网宣布，奥拉帕利联合贝伐单抗作为一线维持治疗卵巢癌在PAOLA-1三期试验中达到了主要研究终点。这也意味着，相比贝伐单抗单药，奥拉帕利+贝伐单抗一线维持治疗的PFS（无进展生存期）得到了显著的延长，为卵巢癌一线维持增添强大利刃！

　　PAOLA-1研究结果公布：

　　奥拉帕利为卵巢癌一线又增添新高效方案

　　PAOLA-1是一个随机双盲3期试验，纳入初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，一线接受含铂化疗联合贝伐单抗治疗有效（达到部分缓解/完全缓解）后，随机接受奥拉帕利+贝伐单抗vs贝伐单抗单药进行一线维持治疗。无论有无BRCA突变的患者都可以入组。

　　今天，阿斯利康和默沙东联合公布了PAOLA-1中晚期卵巢癌患者达到了主要研究终点PFS，在ITT人群中的一线维持治疗，无论BRCA有无突变，奥拉帕利+贝伐单抗展现了统计学显著性及临床有意义的PFS改善，疗效优于贝伐单药。此外，PAOLA-1研究中的安全性与每种药物既往情况相似。该研究结果将在近期的肿瘤会议上公布。继POLO-1研究中奥拉帕利在BRCA阳性患者一线维持取得阳性结果，PAOLA-1是该药第二个在一线治疗中取得阳性结果的试验，并且不限BRCA突变情况。

　　回顾贝伐单抗一线维持治疗的GOG0218研究，贝伐单抗治疗和维持组的患者中位PFS延长了3.8个月（14.1vs10.3个月，P＜0.001），贝伐单药组维持比无维持组的PFS已经有显著性获益。如今，PAOLA-1研究在贝伐的基础上再加用奥拉帕利，并且取得阳性结果，将卵巢癌一线维持的获益再提高一个档次，登峰造极！可喜可贺！

　　奥拉帕利作为PARP抑制剂的引领者，在2014年率先获得FDA批准上市，随后不断专攻卵巢癌的各线治疗，还犀利的将适应症扩展到前列腺癌、乳腺癌等多个癌种，下面来“专访”好药。

　　看奥拉帕利玩转卵巢癌

　　1.谈SOLO系列研究：从一线到后线、从维持到挽救，奥拉帕利都是能手

　　SOLO-1研究是奥拉帕利获批卵巢癌一线维持疗法的证据，2019ASCO大会上更新的SOLO-1研究显示，在中国亚组人群中，安慰剂组（n=20）中位PFS为9.3个月，奥拉帕利组（n=44）中位PFS尚未成熟，可降低疾病进展风险54%，再次明确了奥拉帕利用于铂敏感一线维持治疗对中国卵巢癌患者的治疗益处。

　　随后公布的SOLO-2研究同样证实奥拉帕利作为铂敏感的复发患者的二线维持治疗可以带来比安慰剂更显著的PFS获益（19.1vs5.5个月）。

　　今年ASCO大会，SOLO-3研究结果公布让奥拉帕利的适用人群进一步扩展。数据显示，既往已经接受过二线以上疗法的BRCA突变的复发卵巢癌患者，使用奥拉帕利组单药治疗（n=151）相比单药化疗显著提高了ORR（72.2%vs51.4%），显著延长了PFS（13.4vs9.2个月）。SOLO-3研究的重磅意义在于证明了奥拉帕利是首个能够为多次复发卵巢癌患者带来比化疗更大获益的药物。

　　综合SOLO系列研究的结果可以发现，对于晚期卵巢癌患者，无论是初治还是铂敏感复发，奥拉帕利作为维持疗法或多线治疗后的单药治疗都可以带来显著的获益，为晚期卵巢癌患者的全程管理提供有效的用药方案。

　　2.奥拉帕利后线单药治疗铂耐药卵巢癌患者，有效率是化疗的3倍！

　　CLIO研究是一项随机Ⅱ期研究，评估奥拉帕利单药对比标准化疗治疗铂敏感和铂耐药（最近一次铂类治疗后6个月内复发）的卵巢癌患者的疗效。今天我们主要分析铂耐药队列的研究结果。结果发现，主要研究终点ORR：奥拉帕利组为18%（12/67），化疗组为6%（2/33）。在gBRCA突变患者中，奥拉帕利组的ORR为36%，gBRCA野生型患者中为13%。在BRCA野生型患者中，奥拉帕利组的ORR为13%，gBRCA野生型患者中为6%。

　　3.奥拉帕利的联合治疗

　　除了单药，奥拉帕利联合治疗也取得了亮眼的成绩，包括联合PDL1单抗I药治疗BRCA突变铂类敏感复发的卵巢癌ORR达到72%，以及联合西地尼布（抗血管药）治疗铂敏感复发卵巢癌患者显著延长OS和PFS。

　　奥拉帕利还能用于其他六大难治肿瘤

　　除了卵巢癌，奥拉帕利用于前列腺癌、乳腺癌、肺癌等数据也不弱人后，展现了多把手的特点。

　　1.前列腺癌

　　①奥拉帕利成为首个在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）3期研究中取得阳性结果的PARP抑制剂！近期公布了的PROfound研究是一项多中心、随机的3期试验，旨在评估后线治疗HRR突变mCRPC的疗效。纳入人群为在既往接受一种新的激素抗癌治疗后进展，且在同源重组修复（HRR）通路相关的15个基因中携带突变的mCRPC患者，其中包括BRCA1/2、ATM和CDK12。结果显示，在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC男性患者中，Lynparza与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期(rPFS)显示统计学显著和有临床意义的改善，数据将在近期会议公布。PROfound试验还证明了基因检测在这一高危患者人群中的潜在价值。

　　②另外，奥拉帕利联合PDL1单抗I药（Imfinzi，durvalumab）治疗恩杂鲁胺或（和）阿比特龙进展后的mCRPC成绩不俗。总人群和DDR基因异常患者的中位rPFS都为16.1个月。有DDR基因异常的1年PFS率为83.3%，无DDR异常的1年PFS率为36.4%。53%的患者有影像学或（和）PSA缓解。外周骨髓源性抑制细胞较少且DDR基因异常的患者更有可能起效。

　　③在2019年ASCO上，研究者报告了1b/2期的KEYNOTE-365研究中的队列A（PD1单抗K药+奥拉帕利）对mCRPC有效性和安全性的数据。患者的入组标准包括：经过多西他赛治疗（允许最多一种其他化疗药物），并使用过≤2第二代激素疗法。主要终点是安全性和PSA反应率，定义为PSA降低超过50%。结果显示，PSA总体反应率为12%，有可测量病灶患者的PSA反应率为14%，ORR为7%，DCR为29%（总人数）和32%（有可测量病灶）。综合反应率为15%。可测量病灶患者的PSA进展时间中位数为15周，中位rPFS为5个月，中位OS（总生存期）为14个月，6个月OS率为73%。

　　总体来说，双药联合对于非选择的mCRPC患者后线治疗展现了一定的疗效，并且安全性尚可。

　　2.肺癌

　　①奥拉帕尼联合I药维持治疗非小细胞肺癌（NSCLC）研究开展，未来可期

　　为了尽可能地延长无进展生存时间，奥拉帕利联合I药维持治疗晚期NSCLC的二期、多中心、随机的双盲研究正在开展，名为ORION试验。

　　该研究纳入的没有EGFR突变和ALK融合，在初始治疗阶段，所有患者将接受I药（1500mg，IV）+含铂基双药化疗治疗四个周期未发生疾病进展后，随机(1：1)分至I药±奥拉帕利进行长期维持。主要研究终点为PFS,次要研究终点包括OS、同源重组修复相关基因突变患者的PFS、ORR和安全性等。目前这个研究正在进行，我们也期待给大家带来一个好结果。

　　另外，奥拉帕利与放疗结合治疗NSCLC的试验也在进行，企图用不同的联合方案来取得突破。

　　②奥拉帕利联合I药后线治疗小细胞肺癌

　　一项II期单臂研究中使用I药联合奥拉帕利治疗化疗进展后的患者。19例患者可评估疗效，1例患者在第一次再灌注扫描前由于病情进展迅速而无法评估，数据截止时，随访时间中位数为11.1个月（4.0-29.8）。在19名可评估的病人中，1例评估为CR，1例评估为PR，4例评估为SD，包括2例达到长时间SD(8个月+)。ORR为10.5%，中位PFS为1.8个月，6个月PFS率为20.0%。中位OS为4.1个月，6个月OS率37.1%。

　　评估为CR的这个患者，属于铂类难治性疾病，并且有BRCA1突变。这个病人临床上的迅速改善伴随着cfDNA的急剧下降。11个月后，患者因颅内复发而退出治疗，但在接受治疗21个月后的最后一次随访中，病人仍然没有全身疾病的证据。评估为PR的患者是由EGFR突变腺癌转化为SCLC，并仍在接受治疗，在数据被切断时，缓解持续了5个月。

　　③用于小细胞肺癌的维持治疗

　　在SCLC患者中，PARP1也呈现相应的高表达状态。因此，奥拉帕利也尝试单药用于化疗或者放化疗治疗稳定后的维持治疗。该试验为随机双盲对照的UKSTOMP二期试验。虽然最终奥拉帕利的PFS结果未明显优于安慰剂组，不过也为日后的联合治疗研究打下了一定的基础及扩展思路。

　　（图片来源于肺癌多学科会诊）

　　3.乳腺癌

　　基于OlympiAD研究，奥拉帕利成为了首个FDA批准用于携带gBRCA突变的HER2-转移性乳腺癌的PARP抑制剂。目前，奥拉帕利在尝试与不同的方案进行联合，成绩也不错。

　　①奥拉帕利联合化疗“试水”乳腺癌新辅助治疗，疗效惊喜

　　在今年ASCO年会上，随机II期研究GeparOLA研究公布了其最新结果，这一研究将奥拉帕利的治疗人群扩大至包含体系BRCA突变及HRD高评分的HER2-乳腺癌患者，探索了紫杉醇联合奥拉帕利对比紫杉醇联合铂类用于新辅助治疗的疗效。该研究纳入HER2阴性早期乳腺癌患者，所有患者均为初治cT2-cT4a-d或cT1c同时合并cN+或pNSLN+或三阴性乳腺癌或Ki67>20%的患者，同时携带g/tBRCA突变和（或）HRD高评分。患者分别接受紫杉醇+奥拉帕利（PwO组，n=65）或紫杉醇+卡铂（PwCb组，n=37），再序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。

　　研究共随机了107例患者，其中106例患者开始研究药物治疗。cT1、cT2和cT3的患者分别占36.2%、61.0%和2.9%；cN+患者占31.8%；G3患者占86.8%；Ki-67>20%患者占89.6%；TNBC占72.6%；确认g/tBRCA1/2突变的患者占60.4%。结果显示，PwO组和PwCb组的pCR率分别为55.1%（90%CI为44.5%~65.3%）和48.6%（90%CI34.3%~63.2%）。进一步的患者分层分析显示，PwO队列、＜40岁和HR+患者的pCR率明显更高（表）。

　　②疾病控制率80%！奥拉帕尼+I药双强联合治疗BRCA突变乳腺癌

　　MEDIOLAⅡ期试验共招募34例患者，其中30例患者可评估疗效。患者既往可以接受过蒽环类和/或紫杉醇类治疗，但不允许接受过PARP抑制剂或免疫治疗。前4周，患者接受奥拉帕尼单药治疗，随后患者接受奥拉帕尼治疗联合I药，直到疾病进展。50%的乳腺癌患者为BRCA1突变，另50%的患者为BRCA2突变。43%的患者为HR+乳腺癌，57%的患者为三阴乳腺癌，无Her2+患者。30%的患者没有接受过化疗，37%的患者接受过1线化疗，33%的患者接受过2线化疗，43%的患者接受过含铂化疗。

　　12周的疾病控制率为80%，28周的ORR为63%，28周的中位DoR为9.2个月，28周的中位PFS为8.2个月，28周的DCR为50%。14例患者既往接受≤1线化疗，中位DoR为12.9月，中位PFS为11.7月；5例患者既往接受够2线化疗，中位DoR为5.5月，中位PFS为6.5月。结果表明更早使用奥拉帕尼联合I药疗效越好。5例乳腺癌患者PD-L1>25%，其中3例患者有治疗反应；2例乳腺癌患者PD-L1<25%，这2例患者治疗后均疾病进展。

　　4.胰腺癌

　　①奥拉帕利一线维持治疗gBRCA+胰腺癌，PFS翻倍！

　　III期POLO研究在154例接受一线铂类药物化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变（gBRCA+）转移性胰腺癌患者中评估了奥拉帕利300mg每日2次单药使用作为一线维持疗法的疗效。奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的中位PFS（7.4vs3.8个月），使疾病进展和死亡风险降低了47%（HR0.53），而且1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34%vs15%），2年无进展生存率显著高于安慰剂组（22%vs10%）。

　　去年，FDA也授予奥拉帕利治疗胰腺癌患者的孤儿药资格认定。

　　5.其他实体瘤

　　①奥拉帕尼+I药治疗晚期妇瘤

　　在一项I期研究中，招募了26例晚期妇瘤患者（卵巢癌、三阴乳癌、宫颈癌、子宫癌），分别分组至I药+奥拉帕尼组（D+O）和I药+西地尼布组（D+C）。西地尼布是一种抗血管类药物。

　　结果显示，I药+奥拉帕尼组的ORR为17%，DCR为83%。在具有BRCA胚系突变的HER2阴性乳癌中，ORR可达63%。I药+西地尼布的ORR为50%，DCR为75%。疗效与PD-L1表达水平无关。

　　②奥拉帕利治疗胚系BRCA突变的子宫内膜癌案例

　　患者为42岁女性，确诊为子宫内膜样腺癌，既往有BRCA2胚系突变，复发时表现为阴道出血。患者先用立体定向放疗（SRS）治疗，两年后进展，行部分切除术。患者随后接受紫杉醇+卡铂化疗5个周期，再行NGS发现BRCA2胚系、体系都突变。化疗后用阿那曲唑进行维持治疗。再次复发时，患者用卡铂+吉西他滨治疗4周期，由于存在BRCA突变，经医生讨论，决定给予PARP抑制剂治疗。于是患者口服奥拉帕利300mg，每日两次。10个月后MRI显示子宫附件肿块明显减小，患者继续口服奥拉帕利，至今已经达到15个月以上的疾病稳定。

　　总结

　　除了实体瘤，奥拉帕利用于白血病还可能具有一定的潜力。PARP抑制剂用途广泛，疗效极强，作为PARP抑制剂领跑者的奥拉帕利日后发展更是值得我们期待。

　　参考文献：

　　https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/lynparza-phase-iii-paola-1-trial-met-primary-endpoint-as-1st-line-maintenance-treatment-with-bevacizumab-for-advanced-ovarian-cancer-14082019.html

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