惊！“2代PD1”正式开展国内临床！二线有效率86%，救赎PD1单药疗效不够的患者

　　喜庆！“二代PD1”震撼降临中国肺癌！

　　就在昨日，中国国家药监局CDE公布，默克公司（Merck）研发的M7824获得治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的中国2期临床试验许可，也意味着国内患者有机会参加这个“2代PD1”的临床研究，接受用药。

　　二代PD1够猛！肺癌二线有效率创下86%新高

　　PD1/PDL1单抗是近年来新兴的免疫治疗药物，虽然在多个癌种不断取得进步，但是却也有不少碰壁，比如近期PD1单抗K药连报了乳肝胃三大癌种的3期研究失败，提示我们PD1/PDL1单药并不能通吃所有肿瘤。所幸，近期“二代PD1”横空出世，这种双特异抗体（简称“双抗”）可同时结合两个靶点，大幅提升免疫治疗疗效。相比传统通过双药叠加来增效的用法，免疫双抗单药带来更低毒、低价等优点。一起来看看刚获批2期临床的M7824。

　　M7824（MSB0011359C）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。鉴于这种独特的作用机制，M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1，下图给大家展示它的双重抗癌机理。

　　图片来源：医墨。TGF-β可以促进癌症转移、同时阻挡免疫细胞进入肿瘤中心。在微卫星稳定型肠癌、胰腺癌等PD-1抗体难治性实体瘤中，均发现TGF-β的身影。在体外动物试验中，将TGF-β敲除或者调低，肿瘤组织中的免疫细胞数量会明显增多。M7824将TGF-β的捕获剂和PD-L1抗体两者耦联在一起，能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，双剑合璧，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。

　　药物设计独特，果不其然，M7824在NSCLC、人HPV病毒相关癌症、胆道癌、胃癌等多种难治性癌症中显示出了令人兴奋的临床数据。

　　在2018年ASCO大会上，该药二线治疗晚期NSCLC的结果公布，在27例PD-L1阳性患者（PD-L1>1%）中的ORR（客观缓解率）达到了40.7%，在PD-L1高表达（PD-L1>80%）患者的ORR更是高达71.4%（n=5/7）！在GSK最新披露的2018年财报中，M7824二线治疗PDL1高表达NSCLC患者的ORR达到86％，突破了目前所有免疫单药的疗效，创下史上新高！

　　此外，M7824在针对宫颈癌、胰腺癌等实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果。2018年ASCO上，公布M7824治疗的19例晚期实体瘤患者的疗效如下图，结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效。

　　目前，在中国药物临床试验官网已经发布了M7824的招募信息（CTR20190305），将M7824与K药（PD1单抗）头对头对比一线治疗PDL1表达阳性的晚期NSCLC患者，招募的医院如下（截图取于药物临床试验官网）。

　　国产“2代PD1”以恒瑞领跑：SHR-1701已经步入临床试验

　　恒瑞医药的在研双特异性抗体SHR-1701可同时靶向于PD-L1和TGF-β两个靶点，机制与M7824类似，目前处于Ⅰ期临床研究阶段（CTR20181823），用于治疗晚期恶性实体瘤患者，这是首家进入临床阶段的国产“2代PD1”，在国外已经进行到了II期研究。我们共同期待国产新一代PD1日后带来的惊喜。

　　多种“2代PD1”出世，争先步入临床

　　除了PDL1与TGF-β的组合，其实还有其他多个不同的免疫双抗药物分别进入了临床试验，比如PD1/CTLA4双抗是备受瞩目的新星。

　　PD1与CTLA4免疫双组合为近年研究热点，比如O药（Opdivo）联合伊匹单抗（Ipilimumab）在许多癌种中获得了不错的结果，I药（Imfinzi）联合tremelimumab亦在不同癌种绽放光芒。但这种双药组合受到价格、患者耐受性等因素的影响。所幸，多个PD1/CTLA4双抗已经过临床前研究证实其有效性，正积极开展进一步临床试验。PD1/CTLA4双抗由两种不同的免疫调节靶点化合物结合而成，可同时阻断两种免疫检查点通路，从而降低肿瘤对免疫的抑制，实至名归“二代PD1”。

　　目前，国内外已有多个PD1/CTLA4双抗完成了临床前研究，发现免疫双抗可以良好的诱导肿瘤局部免疫细胞及因子激活、浸润，展现可观的抗肿瘤能力，其中康方生物的AK104的1期临床试验已经在进行。PD1/CTLA4双抗有多厉害？下面以Xencor研发的PD1/CTLA4双抗XmAb20717为例进行展示（见下图）。

　　上图所示，相比于PD1单药，免疫双抗药可以更好地促进肿瘤局部白介素-2、CD45+及干扰素γ的聚集激活，调动集体的免疫细胞功能。与PD1单抗+CTLA4单抗双药结合相比，双抗单药的能力毫不逊色。

　　上图中，XmAb20717能有效地减轻小鼠模型中的肿瘤负荷。

　　除了PDL1/TGF-β、PD1/CTLA4，目前国内许多药企还研发了多种具有潜力的免疫双抗，比如信达的PD1+PDL1双抗IBI318等等，下表给大家展示汇总表。

　　总结

　　医疗发展迅速，在PD1/PDL1单药不够用之时，双抗问世来拯救。虽然大部分“2代PD1”仍处于较早期的临床试验阶段，但M7824已经在NSCLC展现了优秀的疗效，很是期待新药的进一步数据公布。

　　参考文献：

　　EvaDahlenetal.Bispecificantibodiesincancerimmunotherapy.2018

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