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免疫治疗给头颈部肿瘤带来新的突破

发表时间:2019-08-15 17:05:00

  2019年8月10日,第11届上海国际放射肿瘤学大会(SICROXI)在上海成功举办。会议期间,君实生物举办了免疫治疗卫星会,由卢泰祥教授、胡超苏教授和钱立庭教授担任大会主席,聚焦头颈部肿瘤的免疫治疗,并特别邀请到王孝深教授和区晓敏教授分别就“头颈肿瘤免疫治疗的研究进展”和“特瑞普利单抗在鼻咽癌的研究进展”展开主题报告,内容丰富详实,系统性诠释了免疫治疗在头颈肿瘤的研究进展和前景。


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  会议伊始,胡超苏教授和卢泰祥教授分别进行开场致辞,并介绍演讲专家。胡教授在致辞中提到,目前肿瘤的免疫治疗如火如荼,引起了广泛的关注,尤其在鼻咽癌、头颈部肿瘤等进行了很多的探索。卢泰祥教授亦提到,肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤治疗非常重要的组成部分,而免疫治疗在头颈部肿瘤中显示出非常好的疗效,在今天的会议现场,来自复旦大学附属肿瘤医院的王孝深教授和区晓敏教授将分享免疫治疗在转移性头颈部鳞癌、鼻咽癌中的进展。


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  免疫治疗在复发转移性头颈部鳞癌中的研究进展


  王教授主要从以下4个方面展开介绍:


  1.头颈部肿瘤流行病学和治疗概况


  头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤之一,在我国男性中的发生率为第6位,死亡率为第7位,其中最常见的病理类型为鳞状细胞癌。对于头颈部鳞癌(HNSCC)的治疗,早期、局部晚期和复发性HNSCC患者均有比较明确的标准治疗,但对于一线铂类失败的复发转移性HNSCC,缺乏标准的治疗方案。总体而言,HNSCC患者的临床预后有待改善。约50%的患者会出现复发,一线治疗失败后,患者中位生存期<6个月,晚期/转移性HNSCC的5年生存率<5%。免疫时代为HNSCC治疗提供了更多新的可能。


  2.免疫治疗在头颈部肿瘤的最新进展


  研究显示,头颈部鳞状细胞癌高度表达PD-L1,提示PD-1抑制剂可能有效;目前已经有多项免疫检查点抑制剂治疗复发/转移性HNSCC的临床试验正在进行中,部分研究取得初步的结果。CheckMate141、KEYNOTE-040、KEYNOTE-048等研究评估了免疫检查点在复发/转移性HNSCC的疗效和安全性。基于多项临床试验结果,FDA已经批准帕博利珠单抗用于转移性或不可切除的复发/转移性HNSCC患者的一线治疗及纳武利尤单抗用于铂类治疗失败的HNSCC治疗,免疫治疗已经成为复发/转移性HNSCC治疗新标准。


  3.君实PD-1单抗特瑞普利单抗作用机制以及相关研究


  特瑞普利单抗是首个我国自主研发的PD-1单抗,具有高亲和力、低免疫原性、双重机制抑制肿瘤等特点。通过对特瑞普利单抗与帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤患者的非头对头的比较,特瑞普利单抗POLARIS-01研究在入组患者多为二线或三线治疗的情况下中位OS还能达到23.2个月。显示特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤患者疗效不劣于帕博利珠单抗。在多种实体瘤的临床试验结果显示,特瑞普利单抗对多个瘤种显示出良好的有效率,初步结果不劣于已上市同类产品。在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、食道癌、软组织肉瘤均出现CR患者。而不良反应分析显示,特瑞普利单抗多数不良反应为1~2级。


  4.特瑞普利单抗单药或联合治疗晚期HNSCC的Ib/II期研究正在进行


  目前,一项多中心、开放标签的Ib/II期评估特瑞普利单抗治疗晚期胃腺癌、食管鳞状细胞、鼻咽癌和头颈部鳞状细胞肿瘤的疗效和安全性的研究正在进行。主要终点为ORR,次要终点为DoR、DCR、PFS、OS、安全性等,探索性终点包括不同肿瘤PD-L1表达状态人群的疗效、标志物。初步的研究结果显示,特瑞普利单抗在晚期多次经治的HSNCC患者中显示出疗效,ORR和DCR分别为13%和26.1%,更多研究结果值得期待。


  王孝深教授还分享了临床试验中的典型病例。患者为45岁中年男性,既往否认烟酒史、家族史。因“头痛伴涕血2月”入院。2016年7月,头颈部CT提示:右侧鼻腔、筛窦软组织伴广泛骨质破坏。随即患者进行鼻窦鼻腔占位切除+鼻窦开放术。病理提示:低分化鳞癌伴内翻乳头状瘤。2016年7月-9月,予以鼻腔放疗:DT70Gy,36f。2017年1月-2月,予以紫杉醇+顺铂2周期,控制不佳。于2017年5月入组临床试验,使用特瑞普利单抗3mg/kg治疗,综合疗效评价达到CR,维持至今,无进展生存期超过2年。而治疗过程中的不良反应多为1~2级,未观察到严重不良安全事件。


  患者使用特瑞普利单抗多次疗效评估CT


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  特瑞普利单抗在鼻咽癌的研究进展


  区教授主要从以下3个方面展开介绍:


  1.鼻咽癌的治疗现状


  中国鼻咽癌发病率和死亡率处于世界较高水平,鼻咽癌首选放疗或以放疗为基础的综合治疗,但接受综合治疗后仍有一定比例的患者发生复发转移,此外初诊时约4%~10%的患者已有远处转移,复发/转移性鼻咽癌以姑息性全身治疗+放疗为主,需要更有效的方案来进一步改善长期生存。


  2.免疫治疗在鼻咽癌患者中的理论依据和机会


  免疫治疗作为肿瘤治疗的里程碑事件,使肿瘤治疗取得革命性突破,其发现者于2018年被授予诺贝尔生理学与医学奖。研究显示,鼻咽癌肿瘤组织存在浸润淋巴细胞,PD-L1表达高达89%~95%。此外,EB病毒感染的鼻咽癌细胞表达CD4、CD8阳性T细胞的靶蛋白。鉴于EB病毒是鼻咽癌的致病因素之一且鼻咽癌PD-L1呈高表达,免疫治疗或可改善鼻咽癌患者的预后。


  3.免疫治疗在复发转移鼻咽癌治疗中临床研究成果及布局


  目前,多项临床试验证实PD-1抑制剂单药治疗二线及二线以上鼻咽癌初显成效,中位OS能够达到16个月。POLARIS-02是一项多中心、开放标签的Ⅱ期注册研究,评估了特瑞普利单抗治疗难治性/转移性鼻咽癌的疗效及安全性。值得一提的是,POLARIS-02研究是目前为止全球规模最大的晚期鼻咽癌免疫治疗临床试验。研究的初步数据显示,总体人群的ORR达到25.5%,PD-L1阳性有效率更高(31.8%),但PD-L1阴性人群同样有超过20%的有效率,表明阴性人群同样有效;此外,有将近一半(45.5%)的患者肿瘤出现退缩。本研究中有将近80%的患者是二线治疗以上患者,能有这样的疗效实属难得。这一研究入选了ASCO2019年年会壁报讨论,引发全球研究者的关注。鉴于POLARIS-02有力的临床结果,君实生物计划于2019年下半年正式向CDE提交鼻咽癌适应证的审批,希望特瑞普利单抗(拓益)能尽早为中国的鼻咽癌患者带来福音!此外,特瑞普利单抗联合吉西他滨+顺铂作为一线治疗方案治疗复发或转移性的鼻咽癌患者的Ⅲ期研究也正在进行中,即将完成患者入组,暂时处于领先地位,让我们拭目以待。


  大会总结


  会议尾声,卢泰祥教授与钱立庭教授分别对会议进行总结。卢泰祥教授在总结中提到,免疫治疗已经受到广泛关注。对于头颈部肿瘤,尤其是鼻咽癌,肿瘤组织中存在非常多的淋巴细胞,因此免疫治疗或许更为合适。当然仍需更多临床试验的进一步探索,以使患者最大获益。钱立庭教授亦提到,特瑞普利单抗是首个拥有知识产权的国产PD-1单抗,目前的临床研究布局显示,特瑞普利单抗在多瘤种的临床研究正在进行,研究结果也提示特瑞普利单抗的疗效不差于进口PD-1单抗,安全性亦能够得到保证。最重要的是,特瑞普利单抗的价格非常亲民,患者经济压力大为减轻。我们也期待未来更多临床研究的结果,让更多患者用上物美价廉的国产PD-1单抗。


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