深谈中国首个抗肿瘤原创新药研发的坎坷之路

　　12日，微芯生物正式在上海证券交易所科创板上市，上市首日高开511.85%，开盘价达125元。截至早盘收盘，微芯生物市盈率高达1291倍，发行市盈率为467.51倍，刷新了科创板新股的发行市盈率纪录。

　　头顶“科创板创新药第一股”的光环，微芯生物在资本市场印证了其价值。回顾历史，微芯生物创立之初便独辟蹊径，由微芯生物研发的创新药西达本胺在四年前获准全球上市，难以想象是由一个创业公司从零起步独立完成。西达本胺的研发举步维艰，鲁先平博士携团队在中国创新药的原始土地上开垦拓荒，越过重重阻隔大山，漫长而艰辛的历程，最终迎来破晓的曙光。

　　微芯创立之初，打造核心平台

　　二十世纪末，中国改革开放脚步迅猛，很多产业如雨后春笋般蓬勃发展，但是在医药卫生领域却不尽人意。中国拥有世界最多的制药企业，制剂生产能力全球第一，原料药生产能力全球第二，但遗憾的是，由于缺乏创新药物的研发能力和完整的开发链，中国药企一窝蜂研究热门靶点，产品重复申报，导致企业同质化现象严重，基本属于无序竞争状态，可持续发展难以为继。创新层次主要处于以仿制为主到仿创结合的阶段，仿制药比例高达96%。

　　此时，远在大洋彼岸的鲁先平博士和科研团队的几个创始人回国开始展开他们的抱负，通过创建新型生物技术公司，利用世界上最先进的药物研发技术在中国快速有效地开发安全优效的原创药物来回报祖国。2001年3月，深圳微芯生物科技有限责任公司正式成立了。

　　2002年，经过了上万次的实验和数据分析整合，鲁博士和他的团队建立了一个基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台，用来评价筛选有潜力的治疗性药物。这项技术整合了包括计算机辅助药物设计、药物及组合化学、高通量高内涵药物筛选、化学基因组学（基因表达谱）研究、生物信息学和化学信息学数据挖掘等多项技术，它通过多环节的数据整合在研发早期对先导化合物和候选化合物进行合理的评估选择，将后续开发风险、以及时间成本和价格成本降至最低。微芯生物正是借助这一平台，赢得了与国际同行的赛跑。当时国内许多药企还主要通过解构国外化学药物的专利结构研发类似药物，而微芯已通过核心技术平台，发现了包括西达本胺（爱谱沙）在内的一系列针对重大疾病的全新分子实体（newmolecularentity,NME）。这一核心技术平台的建立，不仅对于开发具有全球自主知识产权的创新药物靶点和治疗药物，改写我国创新药物研究的落后局面具有重要的战略意义，而且也奠定了微芯生物新药研发的领先地位，为微芯生物接下来的新药研发打下了坚实基础。

　　千挑万选始出来

　　表观遗传（Epigenetic）是在基因序列未发生改变的情况下对生物体进行可遗传的功能和表型调控，DNA修饰、组蛋白修饰、染色质重塑、以及非编码RNA等都是表观遗传调控的重要方式。表观遗传与人类生理病理过程特别是肿瘤发生发展具有密切相关，组蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase，HDAC）调节组蛋白修饰过程，是表观遗传机制中的重要成员，调控细胞分化、凋亡等重要过程，在多种肿瘤类型中出现活性异常，也是当时药物开发领域相对热门的靶点，HDAC家族包括4大类18个亚型，但是整个领域这一家族众多成员的具体功能并不清楚，设计的化合物结构也多种多样，大致分为四类：短链脂肪酸类、环肽类、异羟肟酸类和苯酰胺类，如何从不同化学结构类型和相关生物活性之间发现科学线索以帮助化合物的早期决策是个重大挑战。公司建立的化学基因组学早期评价平台提供了很好的工具，通过对不同结构分子与生物活性的综合比较，发现苯酰胺类结构具有更好的亚型选择性和活性特征，由此确定了先导化合物的结构类型。但是苯酰胺类结构的药物化学性质并不令人满意，为了获得更理想的分子，开展了多系列的分子设计、合成和活性评价。最终经过反复的结构改进和筛选，确定了具有明确选择性和较好活性的候选化合物分子西达本胺（实验室编号CS055）。

　　融资举步维艰

　　2005年11月，对于鲁博士及其创始人团队是不平凡的一个月。因为在这个月中国首个抗肿瘤原创化学新药“西达本胺”向原国家食品药品监督管理局提交了临床试验的申请。在历时两年的临床前研究表明“西达本胺”对多种人源肿瘤类型（包括肺癌、乳腺癌等肿瘤细胞）都具有明显的抑瘤效果，并且由于其特殊的化学结构和代谢特点，西达本胺对动物的毒性反应很低。

　　但是，中国当时的新药注册制度显然不利于像微芯这样原创新药企业的发展。在美国新药注册是“备案制”，企业提出申请，30天内只要没有第三方提出异议，就可以自动进入Ⅰ期临床；而中国新药注册是“审批制”，审批时间需要6个月。这成为了鲁博士最头疼的事情，因为当时的原创药环境不是太好，我国药监系统之前的审批体制和流程是为了仿制药而设立的，面对原创新药的审批规范与体制也是一片空白。但是原创药是一个大工程，每天都在数以万计的“烧钱”，第一轮顺利融到的5000万已经花费的所剩无几了，他们必须开始第二轮的融资。

　　为了给自己造血，2006年，微芯生物决定将其正在研发的西达本胺在国外进行专利授权，帮助企业尽快获得资金支持。这是无奈的选择。因为如果能在药物研发进入临床阶段后再进行授权，谈判底气会大大增加；而授权如果进行得太早，此时药物研发风险依然较大，授权方能够获得的收益自然要打折扣。但当时的实际情况是，必须先生存下来，因为找到“资本接力棒”是微芯面临的首要挑战。“第一个吃螃蟹的人总是要有付出的，如果现在去授权，赢利可能会有10亿美元”鲁博士后来回忆说。现在提起鲁博士对这次出口专利仍有遗憾，不过这却让企业得到了生存。

　　西达本胺由于其全新作用机制，必将成为未来治疗肿瘤的新趋势。按照鲁博士的设想，将尚处于临床前的西达本胺进行国外专利授权，不仅能更快地实现西达本胺的全球推广，更现实的意义在于，可以尽快获得资金支持，并且合作伙伴可以和微芯一起承担前期风险。这虽然不是鲁先平创办微芯的最初想法，却是现实环境下最好的选择。2007年3月，微芯生物授予美国沪亚生物科学国际有限公司抗肿瘤化合药物西达本胺在中国以外地区的国际专利使用权，并成功的带来了第二笔8000万元的融资。

　　“西达本胺”的每一步举步维艰，其中的专利谈判更是一座阻隔的“大山”。其谈判的过程漫长而艰辛，鲁先平说：“我们必须学会保护自己，降低专利合同的风险。”例如在上世纪70年代的青蒿素的专利事件中，中国医药企业曾吃过暗亏：当时，中国研制出了治疗疟疾的“青蒿素”，由于缺乏产业化能力，最后只能将专利转让给诺华。现如今，中国企业却只能在青蒿素市场扮演原料药供应商的尴尬角色。所以在与沪亚的谈判中，为了避免在谈判中出现类似的错误。鲁先平博士的态度极其坚定，表明微芯只是授权沪亚专利（只是允许被授权人使用其权利而已，知识产权还在原有权利人手里），而非转让专利（转让是连同知识产权转让）。这是中国医药企业首个实现国际专利授权给发达国家的案例，与沪亚的合作标志着中国原创新药终于挤进国际开发竞争的行列。

　　艰难玉成，瓜熟蒂落

　　冬去春来，“西达本胺”药物临床Ⅰ期实验终于在2006年11月获得了国家药品食品监督管理局的正式批准，2007年3月至2008年5月，鲁博士与他的团队积极配合临床医生成功的开展和完成了西达本胺的I期临床试验，试验结果显示，西达本胺具有较好的人体药代动力学和药效动力学参数，在患者耐受性良好的前提下，对非霍奇金淋巴瘤（NHL）、尤其是对T细胞淋巴瘤具有较好的客观疗效。

　　2010年的10月，金格拉斯宣布与北卡罗莱纳州三角研究园（Triangle,N.C.）的昆泰跨国公司（QuintilesTransnational）的合作协议，标志着微芯公司的原创新药开发将被更广泛的推向世界，为“西达本胺”走向世界奠定了基础。在此期间，“西达本胺”历经一系列的挑战，克服以后取得了巨大的突破：

　　2009年02月：获淋巴瘤适应症II期批件。

　　2009年03月：启动①CTCL以NDA为目标的临床试验和②PTCL的Ⅱ期临床试验。

　　2010年03月：IND申请获美国FDA通过，在美国启动Ⅰ期临床。

　　2010年07月：获非小细胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌临床批件。

　　2010年12月：PTCL由常规Ⅱ期直接转为注册Ⅱ期临床试验获得药审中心。这些里程碑的创举都是充满了血与泪。

　　2012年9月，西达本胺治疗PTCL试验截止，同年12月，临床总结会召开。

　　2014年12月，西达本胺获得了国家食药总局一类新药证书和批准文号。

　　2015年2月，西达本胺正式上市销售。

　　2017年7月，西达本胺纳入国家医保目录。

　　历经14年的风雨洗礼，鲁博士和他的团队终于成功的研发出了中国首个抗肿瘤原创化学新药“西达本胺”。西达本胺的成功研发不仅标志着我国在原创小分子设计、靶点研究、安全评价、临床开发到实现产业化全过程的整合核心技术与能力得到了显著提升，更是代表着在国家创新政策支持下，由风险资本投入、海归科学团队联合全国临床专家协同创新的有益发展模式，为中国本土制药企业在中国现有环境下的原创新药研发工作提供了宝贵经验。西达本胺也是我国首个治疗T细胞淋巴瘤的药物，不仅改变了中国PTCL患者无药可用的现状，填补了中国PTCL治疗药物的空白，更意味着中国PTCL患者在负担降低至1/10的情况下用上了全球最新作用机制的创新药物，给他们带来了疗效、安全性更优的生存获益，为发展我国生物医药产业和人民健康事业做出重要贡献。

　　同时，西达本胺实现了我国医药行业历史上首次对美国药企进行专利技术授权许可使用和国际临床联合开发，是我国首个获美国FDA核准在美国进行临床研究的中国原创化学新药。目前，西达本胺单药及联合其他抗肿瘤药物针对其他血液肿瘤、实体瘤及HIV的临床研究正在美国、日本、中国及中国台湾等国家和地区同步开展。2018年5月，西达本胺联合依西美坦在治疗激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的关键性III期临床试验到达主要研究终点，这是在全球首次确证HDAC抑制剂联合其他靶向药物可以有效改善肿瘤耐药并进一步增敏对靶向药物的疗效，为广大肿瘤患者提供了一种更优的治疗选择。

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