免疫治疗别只盯着PD-1，这几点往往被忽视

　　肺癌是全国发病率和死亡率最高的癌症，大部分肺癌患者确诊时已是晚期，失去手术机会。靶向治疗出现前，晚期肺癌患者的选择通常只有化疗和局部放疗，晚期肺癌患者平均总生存期只有8-10个月，5年生存率也仅有5%。但现在很多患者都能活得更长，活得更好，甚至部分患者能够实现带瘤长期生存，这不仅归功于近十年来靶向药物的发展，免疫治疗的出现更让肺癌患者看到“治愈”的曙光。

　　2012年《新英格兰医学杂志》发表的“癌症研究两百年”中指出，在癌症治疗方面，手术、放疗、化疗和免疫疗法将形成四足鼎立之势。已在中国上市并临床运用于晚期肺癌治疗的是以欧狄沃（O药）和可瑞达（K药）为代表的PD-1抗体药物，根据国际知名期刊JCO2018年发表的文献显示，首批接受PD-1抗体欧狄沃（Nivolumab，常被称为O药）治疗的患者，整体5年生存率达到16%，标准剂量（3mg/kg）治疗的患者更是高达26%[4]。

　　既然免疫治疗对于肺癌患者有如此显著的治疗效果，那么是否所有的患者均适合选择免疫治疗呢？答案是否定的。免疫治疗在肺癌的治疗过程中疗效显著，有效率达到了45%，然而并非是100%的有效[2]。此外考虑到巨额的费用及药物不良反应，肺癌患者如何根据自身特点判别是否适合进行免疫治疗就显得尤为重要了。经小编梳理，临床医生主要从以下几方面来判别患者是否适合使用免疫疗法。

　　一、PD-L1的表达量

　　PD-L1是表达于肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1，它的表达量直接决定了使用免疫治疗的疗效。一般而言，高表达PD-L1（>50%）的肺癌患者更能够从免疫治疗中获益。已有数据表明，高表达PD-L1的患者使用PD-1抗体O药后的五年生存率到达了43%[2]。这是非常喜人的治疗疗效。

　　如何检测PD-L1的表达量呢？

　　建议：患者在做病理免疫组化检测时，要求相关医生检测一下自己肿瘤细胞是否高表达PD-L1，进而判别是否适合进行免疫疗法。

　　检测标本：组织

　　二、新的预测指标

　　PD-L1高表达虽然是肺癌患者决定是否使用免疫治疗的关键，但并不能否定低表达患者选择免疫治疗的正确性。有数据表明PD-1低表达肺癌患者的有效率也有10~16%[2]。那么还有其他指标判别自己是否适合免疫疗法呢？

　　No.1

　　肿瘤突变负荷（TMB）

　　肿瘤突变负荷是指基因组中体细胞突变的数目，也被人为是免疫治疗预测的指标之一。研究表明，肿瘤突变负荷高（＞62）的肿瘤患者对于免疫治疗具有更高的治疗有效性[5-6]。故而当患者的肿瘤突变负荷高时，建议尝试选择免疫治疗。

　　如何检测自身肿瘤突变负荷呢？

　　建议：咨询自己的主治医师，利用基因测序（全基因组外显子测序）技术对肿瘤组织和正常组织进行检测、比对，从而分析肿瘤突变负荷的情况。但检测经费相对偏贵，大概需要两万以上的检测费用。

　　检测标本：组织

　　No.2

　　血清中CYFRA2-1的表达量

　　CYFRA2-1即是前细胞角蛋白19片段，是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物。当血清中CYFRA2-1表达量高于2.2ng/ml时，肺癌患者使用免疫治疗可明显获益[2]。

　　如何检测CYFRA2-1的表达量呢？

　　建议：在体检时增加肿瘤指标筛查（血液检测）。

　　检测标本：血液

　　No.3

　　癌胚抗原（CEA）

　　血清中癌胚抗原（CEA）水平高（CEA>13.8ng/ml）、体力状况差（评分<2分）的肺癌患者不适合使用欧狄沃进行免疫治疗[2]。

　　如何检测CEA的表达量和体力评分呢？

　　建议：在体检时增加肿瘤指标筛查（血液检测）；体力状况评估另需咨询临床医生。

　　检测标本：血液

　　No.4

　　催乳素

　　使用欧狄沃治疗非小细胞肺癌时，催乳素可能是其预测指标。77%的患者在治疗过程中会出现高泌乳素血症，而23%的患者在治疗过程中催乳素分泌正常。而在这77%出现高泌乳素血症的患者中，95%的患者病情进展恶化；而在催乳素正常的患者中，33%的出现病情恶化[2]。故而，建议出现高泌乳素血症（血清中催乳素高于1.14nmol/L（25μg/L））的患者谨慎选择免疫疗法。

　　如何检测催乳素水平呢？

　　建议：血液检查时，叮嘱医师增加催乳素的表达水平检测。

　　检测标本：血液

　　No.5

　　淋巴细胞比值（NLR）

　　研究表明，在使用易普利姆玛（lpilimumab）免疫疗法时，NLR>5的患者具有更短的总生存期（与NLR<5的患者相比短3个月）和中位无病生存期（与NLR<5的患者相比短0.9个月）[2]。故而推测，治疗前NLR>5与免疫疗法的不良预后有关，这类患者需谨慎选择免疫疗法。

　　如何检测NLR呢？

　　建议：进行血常规检查。

　　检测标本：血液

　　免疫治疗给肺癌患者带来了新的希望，然而其高昂的治疗费用、有限的治疗疗效（并非100%有效，仅约45%的有效率[2]）、众多的不良反应等原因使得肿瘤患者不得不谨慎的考虑其对于自身的疗效问题。故而了解影响免疫治疗疗效的各方因素对于肿瘤患者及医生均具有着重要的意义。肿瘤患者能够根据自身情况，理性地分析免疫治疗对自身的疗效，认真听取医生建议，对于后续采取最优治疗方案具有着重要意义。

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