乳腺癌新辅助内分泌治疗再有「新突破」

　　乳腺癌新辅助内分泌治疗有突破

　　PI3K通路活化是内分泌治疗的已知耐药机制，taselisib是一种口服选择性PI3K抑制剂。LORELEI研究探索了taselisib联合来曲唑是否可以增加早期乳腺癌患者的客观缓解比例和病理完全反应率（pCR），结果发表在8月8日的LancetOncol[1]。

　　研究结果和激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者类似。在新辅助治疗中，taselisib加入内分泌治疗可以显著增加达到客观反应的患者比例。

　　研究详情

　　LORELEI是一项随机双盲安慰剂对照的2期研究。纳入334名绝经后ER阳性、HER2阴性的I-III期可手术乳腺癌患者。患者随机（1:1）接受来曲唑（2.5mg/d）联合taselisib4mg（用5天，停2天，n=166）或安慰剂（n=168）治疗16周，之后手术治疗。联合首要终点是所有患者及PIK3CA突变患者的客观缓解比例和pCR率。

　　中位随访4.9个月，研究达到其中一个首要终点：taselisib改善总人群的ORR（50%vs39%；OR1.55；P=0.049）以及PIK3CA突变人群的ORR（41/73[56%]vs30/79[38%]；OR2.03；P=0.033）。总人群（1%vs2%；OR3.07；P=037）和PIK3CA突变人群（1%vs0%；OR不可评估；P=0.48）的pCR率没有显著差异。

　　Taselisib组最常见的3-4级不良事件是胃肠道反应（8%），感染（5%）和皮肤反应（5%）。Taselisib组的严重不良事件发生率更高（9%vs4%）。

　　他莫昔芬改善luminal型

　　乳腺癌长期结局

　　目前影响ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗长期风险和获益的生物学因素还不清楚。JAMAOncol于8月8日发表ST0-3研究的二次分析，比较接受他莫昔芬治疗的luminalA或B型肿瘤患者的长期生存[2]。

　　分析结果显示，LuminalA型肿瘤具有远处转移的长期风险，他莫昔芬可以降低这一风险，而luminalB型肿瘤具有远处转移的早期风险，随着时间延长他莫昔芬的获益减少。

　　研究详情

　　绝经后淋巴结阴性乳腺癌患者随机接受他莫昔芬辅助治疗或无内分泌治疗。二次分析仅评估luminalA或B型肿瘤患者。患者随机接受至少2年他莫昔芬治疗或无治疗，无复发的患者进一步随机接受3年他莫昔芬或无内分泌治疗。首要终点是luminalA或B型患者的无远处复发间隔（DRFI）。

　　试验组共183名luminalA型肿瘤，64名luminalB型肿瘤。未治疗组共153名luminalA型肿瘤，62名luminalB型肿瘤。试验组具有显著改善的DRFI（P＜0.001[luminalA型，n=336]，P=0.04[luminalB型，n=126）；治疗组luminalA型对比B型的25年DRFI是87%vs67%，未治疗组luminalA型对比B型的25年DRFI是70%vs54%。

　　LuminalA型肿瘤诊断后他莫昔芬治疗15年具有显著获益（HR0.57），luminalB型肿瘤他莫昔芬治疗5年具有显著获益（HR0.38）。

　　西地尼布治疗胸膜间皮瘤：失败！

　　抗血管生成药物联合化疗在恶性胸膜间皮瘤（MPM）中有效。西地尼布是一个VEGFR和PDGFR抑制剂，8月6日，JCO公布了西地尼布联合顺铂-培美曲塞的SWOGS0905研究结果[3]。

　　在不可切除MPM患者中，化疗加入西地尼布后PFS和ORR有所改善，对于某些患者可能是一种成功策略，但是西地尼布没有生存获益且毒性较大，阻止了药物在MPM中的进一步探索。

　　研究详情

　　初治的不可切除MPM患者随机接受顺铂-培美曲塞联合西地尼布或安慰剂治疗6周期，之后西地尼布或安慰剂维持。首要终点是PFS。次要终点包括OS，调整PFS，疾病控制和安全性/毒性。

　　入组92名患者，西地尼布组具有更多的3-4级腹泻，脱水，高血压和体重丢失。

　　西地尼布数字上改善PFS（7.2月vs5.6月，HR0.71；P=0.062），增加ORR（50%vs20%；P=0.006），而两组的OS没有显著差异。

　　一项失败的A+T研究

　　厄洛替尼是EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗，中位PFS约10个月。越来越多的研究探索抗血管生成药物的加入是否改善此类患者结局。8月8日，JAMAOncol公布了一项A+T模式的2期研究结果[4]。

　　该研究中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗不改善EGFR突变NSCLC患者的PFS。此模式还需要更多大型研究及长期结局的验证。

　　研究详情

　　88名EGFRDel19或L858R突变的4期患者随机接受厄洛替尼150mgQd+贝伐珠单抗15mg/kgQ3W或厄洛替尼单药治疗。首要终点是PFS。次要终点是ORR，不良事件和OS，预设PFSHR0.667。

　　和单药厄洛替尼相比，联合治疗没有PFS的显著获益（中位，17.9月vs13.5月；HR0.81；P=0.39），两组的ORR（81%vs83%；P=0.81）和OS（中位，32.4月vs50.6月；HR1.41；P=0.33）没有显著差异。

　　联合组不良事件发生率更高，5名患者以上发生的3级以上不良事件为皮疹（26%vs16%），腹泻（9%vs13%），高血压（40%vs20%）和蛋白尿（12%vs0%）。

　　神经内分泌肿瘤预后预测模型

　　生长抑素类似物（SSAs）已被推荐用于高分化胃肠胰（GEP）神经内分泌肿瘤患者的一线治疗，但是治疗获益数据矛盾。JCO于8月7日发表GETNE-TRASGU模型，试图预测接受SSAs患者的PFS[5]。

　　GETNE-TRASGU循证预后工具可将接受SSAs治疗的GEP神经内分泌肿瘤患者有效分层，可能是临床实践中制定治疗决策的有价值工具。

　　研究详情

　　从R-GETNE注册数据处提取数据，入组标准包括原发GEP、Ki-67≤20%、接受一线SSA单药治疗的神经内分泌肿瘤患者，建立模型用来预测PFS。一个独立队列用诺模图进行外部验证。

　　纳入535名患者（R-GETNE，n=438；独立队列，n=97）。R-GETNE队列的中位PFS和OS分别是28.7个月和85.9个月。发现9个和PFS显著相关的共变量，分别是原发肿瘤部位，Ki-67比例，中性淋巴细胞比例，碱性磷酸酶，肝脏累及程度，骨和腹膜转移，记录的进展状态和开始SSA时存在症状。

　　使用GETNE-TRASGU模型，证实模型具有合适的校正和分辨能力，两组的C指数分别是0.714和0.732。

　　原发纵隔B细胞淋巴瘤新方案出炉

　　原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）是一种强侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，复发难治（R/R）的患者预后不良。PMBL具有PD-L1高表达和CD30表达变异。PD-L1抗体纳武单抗联合CD30抗体本妥昔单抗（BV）可能在R/RPMBL具有协同作用。近日，联合方案的CheckMate436结果在JCO上公布[6]。

　　在R/RPMBL患者中，联合纳武单抗和BV是一种很有前途的治疗选择。联合方案具有良好抗肿瘤活性，安全性可控。

　　研究详情

　　CheckMate436是一项I/II研究，入组接受过自体造血干细胞移植或两线以上化疗的R/RPMBL患者。患者接受纳武单抗240mg+BV1.8mg/kgQ3W直至进展或毒性不能耐受。首要终点是研究者评估ORR和安全性。

　　评估30名患者。中位随访11.1个月，研究者评估ORR73%，包括37%患者达到CR。独立委员会评估ORR70%，包括43%完全代谢反应。中位DoR，PFS和OS均未达到。11名患者接受了移植。

　　治疗相关不良事件发生率83%，3-4级后治疗相关不良事件发生率53%，最常见的是中性粒细胞减少（n=9），血小板减少（n=3）和周围神经病（n=3）。没有治疗相关死亡。

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