阿来替尼的耐药机制及治疗策略

　　阿来替尼（Alectinib）是罗氏公司的ALK/RET抑制剂，批准用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

　　耐药机制

　　※ALK继发性耐药突变

　　阿来替尼的ALK继发性耐药突变都位于ALK基因第23外显子，最常见同时也是耐药性最强的是溶剂前沿突变G1202R，通过空间位阻限制TKI结合激酶活性部位；其次是V1180L突变（减弱范德华力）和I1171N/S/T突变（氢键断裂），见图1和表1。

　　※旁路信号通路激活

　　主要有EGFR突变，NRG1融合，KRAS突变，NRAS突变，BRAF突变，MET扩增，ROS1融合,TP53突变合并MYC扩增,KIT扩增等。

　　※表型改变

　　如腺癌向小细胞肺癌转化，腺癌向鳞癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）等，需要用电镜观察结合免疫组化标记证实。

　　（1）免疫组化（IHC）

　　腺癌向小细胞肺癌或鳞癌转化的特异性免疫组化标记物有TTF-1、Syn和CD56，见表2。

　　上皮细胞向间叶细胞转化的免疫组化标记物为E-cadherin（+）和Vimentin（-）。

　　（2）肿瘤标志物

　　NSE（神经元特异性烯醇化酶）和ProGRP（胃泌素释放肽前体）这二种肿瘤标志物在小细胞肺癌患者血清中都呈现不同程度的高表达，其中NSE的敏感性最强，ProGRP的特异性最强。NSE和ProGRP联合检测时，敏感度和特异性高达92%。

　　对肺鳞癌特异性较好的标志物有鳞癌细胞抗原(SCC)和细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)。

　　※其他

　　肿瘤微环境的变化，药物代谢影响等。

　　治疗策略

　　美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的非小细胞肺癌指南2019年第3版相关内容见下图。

　　名词解释：

　　（1）肺癌晚期的常见症状有咳嗽、咯血、体重下降、消瘦、发热、胸痛、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑、头痛、头晕、复视、偏瘫、骨骼疼痛、肌无力等。

　　（2）寡转移（Oligometastases）最初是指单个器官的孤立转移病灶(Isolatedlesions),随后延伸为少数几个器官出现的3-5个转移病灶,对于原发病灶稳定控制的患者通过局部治疗减轻机体肿瘤负荷可以更好的控制肿瘤进展，而且提高总生存期。局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。

　　（3）Brigatinib（布格替尼，布加替尼，AP26113），Ceritinib（赛瑞替尼，色瑞替尼，LDK-378）,Lorlatinib(洛拉替尼，劳拉替尼，罗拉替尼，PF-6463922)，Alectinib（阿来替尼，阿雷替尼，艾乐替尼，CH5424802）。

　　※脑实质转移

　　（1）手术

　　适应症：脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者。对于转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术。

　　禁忌症：位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤。

　　（2）SRS

　　SRS（立体定向放射外科）具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对神经认知功能影响小的优点。

　　对于1-4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势，且能更好地保留认知功能。随着放疗技术的进展，目前对于5个甚至10个以上的脑转移瘤实施SRS，亦可达到不劣于寡转移灶的局部控制率。

　　对于脑转移瘤体积较大的患者，除了分次放疗之外，还可以考虑先使用ALK靶向药缩小肿瘤之后再行SRS。

　　历史文章：脑转移肿瘤的SRS再程放疗

　　（3）WBRT

　　WBRT（全脑放疗）对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但因其受正常脑组织的剂量限制，难以根治颅内病变，而且神经认知功能损伤比SRS严重的多。随着SRS技术进展和新的靶向药出现，应尽量避免WBRT做为初始治疗方法，慎重用于年龄大于65岁的患者，也不建议再程WBRT。

　　（4）化疗

　　PROFILE1029三期临床研究显示，培美曲赛联合铂类治疗脑转移ALK患者，总有效率38.5%,疾病控制率65.4%,中位无进展生存期4.8个月。对于ALK阳性患者，其它化疗方案疗效明显弱于培美曲赛方案。

　　（5）贝伐单抗

　　靶向药或化疗联合贝伐单抗可增加有效率，并且能够改善放射性脑损伤，并有效减轻放疗后脑水肿。

　　（6）靶向药加量

　　阿来替尼的标准剂量是600mgBID，在身体能耐受的情况下，最高可增量至900mgBID。

　　（7）不建议使用替莫唑胺。

　　※脑膜转移

　　（1）不建议全脑放。

　　（2）鞘内注射化疗，不建议使用甲氨蝶呤，副作用大，疗效弱；而培美曲赛鞘内注射化疗正处于1期临床中，据入组患者反馈，副作用能耐受，见效快。

　　（3）靶向药对于脑膜转移的ALK阳性患者，疗效比较：洛拉替尼>阿来替尼>布格替尼>赛瑞替尼。靶向药物在脑脊液里的浓度与剂量成正比，加量或脉冲方案是可行的策略。

　　※基于分子层面的治疗方案

　　※注意事项

　　（1）耐药进展时尽可能取得病理组织，做免疫组化和二代测序。

　　（2）在患者身体允许的情况下，不排斥化疗，尤其是培美曲赛方案，有些ALK阳性患者可以获得一年以上的持久疗效。化疗期间要做好营养支持，不良反应处理，剂量的个体化调整。

　　（3）如果化疗延期或周期拉长，或者等待入组临床试验，可间隔使用ALK-TKI，尽量不要空窗时间过长，避免出现爆发性进展。

　　（4）对于脑转移患者，化疗时，可考虑联合原用ALK-TKI，以稳定脑部。

　　（5）PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗ALK阳性患者，几乎无效。PD-1/PD-L1抑制剂联合ALK-TKI无增效，联合赛瑞替尼或克唑替尼出现严重不良反应显著增加。对于一定尝试免疫治疗的患者，建议联合化疗或抗血管生成药物或放疗。

　　（6）对于有活动性出血、胃肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、3-4级心功能不全、重度肝肾功能不全患者应禁用贝伐单抗、卡博替尼、安罗替尼和阿帕替尼等抗血管生成药物。

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