新突破！Taselisib+来曲唑，有效克服内分泌治疗抵抗
发表时间：2019-08-19 22:18:00
乳腺癌一周资讯第24期，Taselisib+来曲唑克服内分泌治疗抵抗，增加HER阴性ER阳性乳腺癌客观缓解，对早期和转移性乳腺癌患者都有效！
本期提要
PR阴性乳腺癌女性，体重过高或过低均增加死亡风险；
Taselisib+来曲唑，有效克服乳腺癌内分泌治疗抵抗；
LuminalA/B型乳腺癌，他莫昔芬降低转移效果各异。
01
PR阴性乳腺癌女性，体重过高或过低均增加死亡风险
乳腺癌是一种高度异质性的疾病，不同乳腺癌之间的诊断、治疗和预后可能会有很大的差异。之前曾有研究关注过孕激素受体（PR）状态对于乳腺癌女性生存之间的关系。然而，既有研究认为BMI较高的女性、PR阴性的女性预后更差，也有研究认为体重指数（BMI）和PR状态与预后无关。最近的研究则认为，PR阴性乳腺癌的女性只要体重不正常，生存预后可能就会变差！研究发表在《InternationalJournalofCancer》。
图1研究共纳入了3747例乳腺癌患者
这项来自加拿大的研究分析了1995-2010年间被诊断为非转移性雌激素受体（ER）阳性的3747例侵袭性乳腺癌患者，根据其BMI情况分类为体重过轻（<18.5kg/m2）、体重正常（18.5-24.9kg/m2）、超重（25.0-29.9kg/m2）或肥胖（>30.0kg/m2）。同时通过免疫组织化学手段评估了其PR状态，分为阴性与阳性。
图2PR阴性乳腺癌患者体重不正常，死亡风险增加
中位随访了5.9年之后的结果显示，与PR阳性且体重正常的女性相比，PR阴性的女性只要体重不正常，相应的生存预后就会变差，体重不足（HR2.76,95%CI1.40-4.91）、超重（2.02,1.43-2.81）和肥胖（2.51,1.67-3.65）女性增加的全因死亡风险在102%-176%不等，太瘦的女性更不容易在与病魔的斗争中获胜！分析乳腺癌特异性死亡风险同样出现了相似的结果。不过，PR阴性乳腺癌的女性如果能够保持正常的体重，就不会有额外的死亡风险。
研究指出，超重/肥胖女性的预后较差可能与这些女性绝经后雌激素的生物利用度增加有关，同时过多的脂肪堆积也会引起各类生长因子的过度生成，最终促进了乳腺癌的发生发展。这一观点已经得到了之前研究以及荟萃分析的支持。
不过，体重不足的女性的预后变差显然不能用这一机制来解释。研究人员认为，体重不足的女性更可能出现严重的合并症，如呼吸系统的疾病或恶病质，减弱了她们免疫系统的功能，从而影响了她们的健康生存。此外，PR阴性的肿瘤无法抑制生长因子相关信号通路，相应的肿瘤可能更具有侵袭性，因此生存预后更差。不过，PR和体重之间的联系及其影响乳腺癌预后的具体机制还需要进一步探索。
02
Taselisib+来曲唑，有效克服乳腺癌内分泌治疗抵抗
70%的乳腺癌属于雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性乳腺癌，内分泌治疗是其治疗的基础，但PI3K-AKT-mTOR通路的上调可能会导致这些患者对内分泌治疗产生抵抗。PIK3CA抑制剂Taselisib可能会改善这些乳腺癌患者的预后，最近的LORELEI在HER2阴性、ER阳性的早期乳腺癌患者中证明了这一点。研究发表在《LancetOncology》。
图3研究共纳入了334名患者
这项多中心随机双盲安慰剂对照2期临床试验纳入了来自全球85个中心的334名HER2阴性ER阳性绝经后I-III期乳腺癌患者，166人接受了来曲唑+Taselisib治疗，168人接受了来曲唑+安慰剂治疗。在分别接受了持续16周的治疗后接受手术，评估了患者在接受治疗之后获得完全客观缓解、完全病理患者等情况，中位随访时间为4.9个月。
结果发现，与来曲唑+安慰剂组相比，来曲唑+Taselisib组的客观缓解率更高（39%vs50%；OR1.55,95%CI1.00-2.38；p=0.049）。在带有PIK3CA突变的患者中，两组之间的差异更为明显（38%vs56%；2.03,1.06-3.88；p=0.033）。
图4Taselisib改善了患者的客观缓解
不过，两组患者都极少获得病理完全缓解，两组之间没有显著的差异（2%vs1%;3.07,0.32-29.85;p=0.37），在带有PIK3CA突变的患者中结果也是如此（1%vs0%;p=0.48）。
图5Taselisib未改善患者的病理缓解
在安全性方面，Taselisib组最常见的3-4级不良反应分别涉及胃肠道（8%）、感染（5%）以及皮肤-皮下组织（5%）；安慰剂组的3-4级不良反应分别涉及血管（2%）、胃肠道（1%）和感染（1%）。相对而言，Taselisib组中感染和胃肠道反应的发生更多。
研究人员指出，本次研究的结果与之前在HER2阴性、ER阳性的转移性乳腺癌患者的结果一致，进一步证明了Taselisib在新辅助内分泌治疗过程中，克服患者对内分泌治疗抵抗的作用。同时发表的评论文章则强调了Taselisib作为一种特异性更高的PIK3抑制剂，其毒性反应较其他不加选择的泛PIK3抑制剂更小的特点。
03
LuminalA/B型乳腺癌，他莫昔芬降低转移效果各异
ER阳性的乳腺癌患者可能会在许多年之后复发转移，使用他莫昔芬治疗能够降低这一风险。不过，对于LuminalA/B型乳腺癌患者而言，这一预防措施的效果不同。最近来自瑞典的研究就发现，LuminalA型乳腺癌患者有较高的长期远处转移风险，可以通过他莫昔芬降低这一风险；LuminalB型乳腺癌患者有早期远处转移的风险，他莫昔芬对风险的抑制随着时间逐渐减弱。研究发表在《JAMAOncology》。
图6研究共纳入了462名STO-3试验中的乳腺癌患者
这一研究二次分析了1976-1990年的STO-3试验患者的数据。这一试验中，共涉及183+153名LuminalA型以及64+62名LuminalB型的淋巴结阴性的绝经后乳腺癌的患者，分别接受了至少2年的他莫昔芬治疗或不接受内分泌治疗，期间出现复发的患者再次随机接受了3年他莫昔芬治疗或不接受治疗，随访数据截止到2012年。
结果显示，LuminalA/B型乳腺癌患者之间的远处无复发间隔（DRFI）均具有显著差异（p<0.001;p=0.04）。在接受治疗的患者中，25年DRFI分别为87%和67%；在未接受治疗的患者中分别为70%和54%。
图7他莫昔芬能够预防乳腺癌复发转移
LuminalA型乳腺癌患者能够从他莫昔芬治疗中获得长期的益处，15年后的复发风险能够降低43%（HR0.57,95%CI0.35-0.94）；LuminalB型乳腺癌的患者同样能够从中获益，诊断后5年的风险降低62%（0.38,0.24-0.59），但效果随着持续时间逐渐消失。
图8他莫昔芬对LuminalA/B型乳腺癌的预防效果不同
研究人员指出，STO-3研究首次发现了LuminalA型乳腺癌患者可能在25年之后仍然存在出现远处转移的风险，而他莫昔芬则能够持续降低这一风险长达15年。
对于LuminalB型乳腺癌的患者而言，诊断后的前5年是发生远处转移的高危时期，如果不加治疗，几乎一半的患者会在此期间出现远处转移，但在5年之后，这一风险就会降低。他莫昔芬同样能够在相当程度上降低患者的转移风险，效果恰好能覆盖最高危的前5年，而在诊断10年之后，是否接受他莫昔芬的转移风险已经没有区别。这一研究为不同的患者选择合适的预防方案提供了重要的信息。
参考文献
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[2]SauraC,HlauschekD,OliveiraM,etal.Neoadjuvantletrozoleplustaselisibversusletrozoleplusplaceboinpostmenopausalwomenwithoestrogenreceptor-positive,HER2-negative,early-stagebreastcancer(LORELEI):amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase2trial.LancetOncol.2019Aug8.pii:S1470-2045(19)30334-1.doi:10.1016/S1470-2045(19)30334-1.
[3]JackischC.Overcomingendocrineresistanceinneoadjuvantendocrinetherapyforearlybreastcancer.LancetOncol.2019Aug8.pii:S1470-2045(19)30500-5.doi:10.1016/S1470-2045(19)30500-5.
[4]YuNY,IftimiA,YauC,etal.AssessmentofLong-termDistantRecurrence-FreeSurvivalAssociatedWithTamoxifenTherapyinPostmenopausalPatientsWithLuminalAorLuminalBBreastCancer.JAMAOncol.2019Aug8.doi:10.1001/jamaoncol.2019.1856.
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