晚期NSCLC抗血管生成治疗现状与未来

　　由中国临床肿瘤学会(CSCO)血管靶向治疗专家委员会及非小细胞肺癌专家委员会主导撰写的《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)》(以下简称“《共识》”)在沪正式发布。上海市胸科医院的韩宝惠教授和天津市肿瘤医院的李凯教授在发布会后接受了媒体采访，就共识撰写的初衷及抗血管生成药物治疗的现状和发展趋势进行解读。

　　《共识》撰写初衷、背景及对临床实践的意义

　　韩宝惠教授：抗血管生成药物治疗已经有超过10年的历史，ECOG4599研究第一次证明了抗血管生成治疗可显著提高非小细胞肺癌患者的总体生存，中位总生存期(OS)首次超过1年。开辟了抗血管生成治疗在的肺癌领域的新纪元。2006年，美国FDA批准贝伐珠单抗应用于晚期非鳞非小细胞肺癌的治疗， 2015年，贝伐珠单抗在国内获批肺癌适应证，抗血管生成药物治疗在中国经历了漫长的临床验证过程。

　　中国已经有贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素(恩度)和安罗替尼等多个抗血管生成药物，且临床医生有了解抗血管生成药物的适应证、最佳联合治疗方案、药物安全性和毒副反应管理的需求。在此基础上，需要把零散的信息进行汇总，将国内外研究的循证医学证据进行梳理并以共识的形式呈现给临床工作者。因此在中国临床肿瘤学会(CSCO)血管靶向专家委员会指导下，结合近年来晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗领域的研究进展，撰写发布了本《共识》，以期更好地去指导抗血管生成药物治疗在晚期非小细胞肺癌中的临床应用。

　　国内抗血管生成药物治疗现状与《共识》中药物推荐情况

　　李凯教授：通过艰难探索，近年来抗血管生成药物治疗领域发展迅速，国内外新药频出。过往，对于肿瘤的治疗更多的关注于肿瘤细胞本身，而忽略了肿瘤微环境。随着研究发现肿瘤微环境在肿瘤治疗中的重要性，发现两者是不可分割的，因此，抗血管生成药物在肿瘤治疗中承担着重要地位。

　　在抗血管生成药物治疗领域，贝伐珠单抗是开创性的药物，作出非常巨大贡献。基于循证医学证据，《共识》中推荐贝伐珠单抗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗(驱动基因阴性患者为1A类证据)、一线维持治疗(1A类证据)、二线治疗(2A类证据)，以及特殊人群的治疗，并对具体推荐依据、用药方案、适用人群等进行阐述。另外由孙燕院士牵头，国内自主研发的多靶点药物恩度，具有独特优势，其副作用低，并且开创了肿瘤抗血管生成药物治疗领域非常重要的多靶点治疗理念。基于循证医学证据，《共识》中推荐恩度用于晚期非小细胞肺癌一线治疗(2B类证据)和恶性胸腔积液患者的治疗(2B类证据)。

　　既往索拉非尼、凡德他尼等小分子多靶点药物在肺癌领域也进行了探索，但治疗疗效不如人意。国产多靶点药物安罗替尼的出现，带来新的突破。安罗替尼疗效优越，目前已经获批用于非小细胞肺癌患者的三线治疗，在《共识》中被推荐用于非小细胞肺癌三线及以上治疗(1A类证据)。

　　同是多靶点药物，为何疗效却存在较大差异?通过进一步的观察发现多个靶点之间必须有机地、强有力地有效配合，不能互相拮抗。尽管其中的机制仍需进一步探索，但至少看到了抗血管生成药物治疗更为广阔的发展空间。

　　晚期NSCLC抗血管生成药物一线治疗经典研究介绍

　　韩宝惠教授：《共识》中对药物的推荐意见均依据于循证医学证据，例如在晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗中，贝伐珠单抗联合含铂双药方案为1A类证据。周彩存教授主导的BEYOND研究取得非常好的结果，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗组在无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和OS上均有显著获益，中位OS更是超过2年，达到24.3个月。

　　BEYOND研究形成了非常高级别的循证医学证据，同时在研究之初，并未对患者驱动基因突变状态进行区分，贝伐珠单抗联合化疗在驱动基因阳性和阴性患者中均有获益。因此对于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，贝伐珠单抗是基础治疗。贝伐珠单抗现已进入医保，患者的经济负担得到大幅度降低，更有条件去应用贝伐珠单抗。在晚期非小细胞肺癌的治疗上，单纯化疗时代已经过去，当前强调多学科综合治疗、联合治疗，而联合贝伐珠单抗可能是驱动基因阴性人群的首选。

　　抗血管生成药物治疗的发展趋势

　　李凯教授：近年来专家学者对血管靶向微环境领域的关注度越来越高，但对于抗血管生成药物治疗，仍存在众多的挑战。其中最大的挑战是建立微环境治疗的独特疗效评价和肿瘤进展预警体系，使更多具有潜在治疗优势的患者不错过治疗的机会，及时发现耐药，更换治疗方案。这既是抗血管生成药物治疗面临的挑战，也是机遇，需要锲而不舍的研究。

　　另一方面，免疫治疗是当前研究热点，但免疫治疗也面临诸多问题。综合所有瘤种，免疫治疗整体有效率在20～30%。免疫治疗同样需要增敏，而抗血管生成药物治疗可能是免疫治疗最有力的盟友。既往研究发现，抗血管生成药物治疗可以改善肿瘤微环境，包括肿瘤免疫微环境，因此能为免疫治疗进行有效增敏，两者联合是非常有利的作战策略。在联合治疗中，抗血管生成药物治疗并非只是配角，而是能够起到不可或缺作用。

　　韩宝惠教授：抗血管生成药物治疗是非常好的策略，无论是联合化疗、靶向治疗、免疫治疗，都有不菲的表现。抗血管生成药物治疗既有深度，又有广度，同时又有新的发展。免疫治疗时代，免疫治疗也需要进行组合，而免疫治疗的最佳搭档最有可能是抗血管生成治疗。IMpower150研究显示，相比贝伐珠单抗联合化疗，Atezolizumab、贝伐珠单抗和化疗的四药联合方案有显著的优势，在ORR、PFS、OS上均取得阳性结果。但IMpower150研究并未进行单纯的免疫治疗联合贝伐珠单抗两药方案的探索，因此未来的最佳组合，是四药联合，还是两药联合，仍需要探索。但整体而言，对于晚期非小细胞肺癌，尤其是驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌，抗血管生成药物治疗联合免疫治疗是非常好的组合。

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