Cancer Res：研究人员将肿瘤相关巨噬细胞转化为癌症杀手，里应外合杀灭肿瘤

　　上皮肿瘤(如肺癌和胰腺癌的肿瘤)利用ανβ3分子获得了针对标准抗癌疗法的耐药性，从而成为高转移性得癌症。在一篇发表在《Cancer Research》上的最新研究中，来自加州大学圣地亚哥分校(University of California San Diego，UCSD)医学院的研究人员发现了一个新的治疗方法可以在小鼠模型中防止癌症产生耐药性，研究人员通过使用可以诱导免疫系统寻找并杀死表达ανβ3的癌细胞的单克隆抗体实现了这个过程。

　　"这种抗体的目的是寻找并摧毁最具干细胞性质、耐药性、侵略性的肿瘤细胞。它通过在肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)和这些高侵袭性肿瘤细胞之间建立桥梁来实现这一点，"著名教授兼病理学副主席David Cheresh博士说道。"我们在老鼠身上观察到的现象是，当我们使用这种药物治疗耐药肿瘤时，它会延长它们对治疗标准的反应，并阻止它们进入血液。"

　　图片来源：Cancer Research

　　通用ανβ3抗体LM609，Cheresh和他的团队利用在肿瘤细胞表面的ανβ3受体使TAMs重定，以识别并杀死ανβ3表达肿瘤细胞。

　　在研究期间，研究人员未检测到肿瘤进展或耐药性，而未治疗的动物则出现肿瘤生长和转移。在小鼠模型的研究集中在联合LM609和EGFR抑制剂埃罗替尼治疗胰腺癌和肺癌细胞。但是，这种抗体有望与目前用于治疗癌症患者的各种药物联合使用。

　　"我们观察到的一个肿瘤表达ανβ3和TAMs的出现之间存在重要的联系，"Cheresh说道。"正常情况下，TAMs的出现会促进肿瘤生长和转移。然而，我们的抗体让这些巨噬细胞加入到我们对抗癌症的战斗中来。"

　　巨噬细胞是一种特殊的免疫细胞，它能促进组织炎症，刺激免疫系统，清除包括癌细胞在内的异物。相反，TAMs创造了一个促肿瘤生长的环境，促进肿瘤生长、血管生成(支持肿瘤的新血管的发展)，并通过宿主免疫反应抑制肿瘤的免疫识别。

　　随着肿瘤的进展，TAMs的丰度增加，使肿瘤变得更具侵略性和扩散性。随着肿瘤出现耐药，ανβ3开始表达在细胞表面。

　　Cheresh实验室之前发现在正常伤口修复和癌细胞开始浸润时各种细胞表面的ανβ3表达会上调。在这两种情况下，这种分子都会触发细胞进入耐压状态。在正常的上皮细胞中，这种状态使它们能够启动组织重塑，如愈合。在癌症中，它使细胞变得耐药和高度转移。

　　目前的研究揭示了一种诱导TAMs逆转过程的新方法，即杀死癌细胞而不是支持癌细胞。抗体通过一种被称为抗体依赖细胞毒性(ADCC)的机制促使这些巨噬细胞开始杀死肿瘤细胞。

　　"这些结果最初是出乎意料的，因为巨噬细胞通常通过吞噬作用来破坏细胞，吞噬过程包括吞噬外来细胞或目标细胞，"Cheresh说。"此外，ADCC通常被认为是由自然杀伤细胞诱发的，但我们在研究的晚期耐药癌症中发现的NK细胞非常少。我们相信这种抗体的有效性基于三种能力：它识别耐药癌症的能力;它与TAMs上的特定受体结合的能力以及诱导针对这些高侵袭性肿瘤细胞的ADCC的能力。"

　　CD47蛋白存在于人体的许多细胞上，经常被癌细胞劫持，它告诉巨噬细胞不要吃这些细胞。ανβ3抗体绕过了CD47"不要吃我信号"，诱导产生了ADCC而不是吞噬作用。

　　"在我们的研究中，巨噬细胞并不是通过吞噬作用杀死癌细胞，而吞噬作用会被CD47在肿瘤细胞靶上的出现所阻断。相反，我们正在诱导巨噬细胞通过介导ADCC的能力杀死它的肿瘤细胞目标。我们利用治疗性抗体作为桥梁使得表达ανβ3的癌细胞成为巨噬细胞的靶标。当这种情况发生时，它会释放一种细胞毒性物质，杀死肿瘤细胞。"

　　该团队目前正在生产这种抗体的人源化版本，Cheresh希望这种抗体能像LM609在老鼠身上那样在人类身上发挥疗效。

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