乳腺癌二线治疗再出新组合

　　吡咯替尼是一种不可逆的泛 ErbB 抑制剂。JCO 于 8 月 20 日在线发表吡咯替尼的 II 期研究结果，评估了吡咯替尼对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的疗效 [1]。

　　对于接受过紫杉类、蒽环类和/或曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨的 ORR 和 PFS 显著优于拉帕替尼联合卡培他滨。

　　研究详情

　　128 名之前经过紫杉类、蒽环和/或曲妥珠单抗治疗的中国 HER2 阳性复发转移性乳腺癌患者，随机(1:1)接受吡咯替尼 400 mg Qd(n = 65)或拉帕替尼 1250 mg Qd(n = 63)联合卡培他滨 1000 mg/m2 Bid d1-14 Q21d。首要终点是研究者评估 ORR。

　　吡咯替尼组和拉帕替尼组的 ORR 分别是 78.5% vs 57.1%，两组的中位 PFS 分别是 18.1 个月 vs 7.0 个月(HR 0.36;P<0.001)。最常见 3-4 级不良事件是手足综合征(24.6% vs 20.6%)，腹泻(15.4% vs 4.8%)和中性粒细胞减少(9.2% vs 3.2%)。

　　HER2 阳性乳腺癌二线新组合

　　T-DM1+来那替尼

　　HER2 阳性乳腺癌患者最终会对曲妥珠+帕妥珠双抗体治疗耐药。NSABP 基础实验 FB-10 研究评估了此类患者在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗进展后接受 T-DM1 联合来那替尼治疗的疗效，结果发表在 8 月 23 日的 JCO[2]。

　　该方案显示出一定抗肿瘤活性，确立推荐 II 期剂量是 T-DM1 3.6 mg/kg+来那替尼 160 mg/d，并发现 HER2 抗体可能的耐药机制是 HER2 受体丢失和 p95 HER2 高表达。

　　研究详情

　　NSABP 基础实验 FB-10 是一项 3+3 剂量递增研究。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及紫杉类药物治疗进展后患者接受 T-DM1 3.6 mg/kg Q3W+来那替尼剂量递增 120，160，200，240 mg/d 口服。

　　27 名患者接受 4 个剂量来那替尼治疗。第 1 周期的剂量限制性毒性是 3 级腹泻(n = 6)，3 级恶心(n = 1)。其他 3-4 级毒性包括恶心(11%)，脱水(11%)，电解质紊乱(19%)，血小板减少(15%)，转氨酶升高(7%)和乏力(7%)。19 名可评估患者中，12 名(63%)具有客观反应。所有来那替尼剂量都有反应。

　　10/27 名患者基线血浆 cfDNA 检测到 ERBB2 扩增，cfDNA ERBB2 扩增患者具有深度和更持续的反应。2 名 CR 患者具有更高的基线组织总 HER2 和 p95 HER2 表达水平。

　　难治性多发骨髓瘤有新药

　　Selinexor 是一种选择性核输出抑制剂，可以阻断核输出蛋白 1(XPO1)，导致肿瘤抑制蛋白的核内累积和活化，可能是治疗难治性多发性骨髓瘤有潜力的新型药物。NEJM 于 8 月 22 日发表了 Selinexor 联合地塞米松的研究结果 [3]。

　　难治的多发性骨髓瘤患者使用 selinexor+地塞米松可取得客观治疗反应，值得进一步研究。

　　研究详情

　　经过硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，泊马度胺，达雷木单抗和烷化剂治疗、并对至少一种蛋白酶抑制剂和一种免疫调节剂以及达雷木单抗难治(三级难治)的多发性骨髓瘤患者接受 selinexor 80 mg 联合地塞米松 20 mg Biw 治疗。首要终点是 ORR。次要终点是临床获益。

　　122 名患者纳入 ITT 人群，123 名患者纳入安全性分析人群。26% 患者达到 PR 以上疗效，其中包括 2 名 CR 患者;39% 患者达到轻微反应以上疗效。中位 DoR 为 4.4 个月，中位 PFS 为 3.7 个月，中位 OS 为 8.6 个月。

　　不良反应方面，乏力，恶心和食欲下降多为 1-2 级(3 级事件发生率 25%，没有 4 级反应发生)。血小板减少发生率 73%(3 级发生率 25%，4 级发生率 33%)。6 名患者由于血小板减少导致 3 级以上出血事件。

　　HIV 蛋白酶抑制剂同步化放疗

　　治疗肺癌

　　局部进展期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)的标准治疗是同步化放疗，肿瘤靶向性的放疗增敏有可能可以增加局部控制。JAMA Oncol 于 8 月 22 日公布了 HIV 蛋白酶抑制剂奈非那韦联合同步化放疗治疗不可切除 IIIA/IIIB NSCLC 的 1/2 期研究结果 [4]。

　　研究表明在不可切除的 LA-NSCLC 患者中，奈非那韦同步化放疗毒性可接受，ORR，PFS 和 OS 均良好。这些数据表明奈非那韦可能可增强标准化放疗疗效，应该继续行 3 期随机研究进一步评估此方案疗效。

　　研究详情

　　35 名不可切除 IIIA/IIIB 期 LA-NSCLC 患者接受奈非那韦 625 mg Bid(n = 5)或 1250 mg Bid(n = 30)在同步化放疗中使用 7-14 天。评估毒性反应，OS，局部失败，远处失败，ORR 和 PFS。

　　中位随访 6.8 年，没有剂量限制毒性发生。没有 4 级以上非血液学毒性发生。33 名患者可评估，ORR 94%。累积局部失败率 39%。中位 PFS 11.7 个月。中位 OS 41.1 个月，5 年 OS 率 37.1%。

　　多组学预测免疫治疗反应

　　PD-1/PD-L1 抑制剂在不同肿瘤中疗效差别显著，明确肿瘤反应相关变量至关重要。JAMA Oncol 在线发表研究，系统评估了新抗原、免疫检查点和免疫反应相关变量，以发现准确预测免疫治疗反应的关键因素 [5]。

　　结果表明，CD8+T 细胞丰度、肿瘤突变负荷(TMB)和 PD1 基因表达比例这 3 个主要变量可以反映 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗反应。

　　研究详情

　　对公共数据库的全外显子和 RNA 测序数据以及 ORR 数据进行分析。36 个变量主要分为 3 大类：(1)肿瘤新抗原，(2)肿瘤微环境和炎症，(3)检查点靶点。评估每类变量以及联合后预测 ORR 的能力。

　　36 个变量中，CD8+T 细胞丰度是对 PD-1/PD-L1 抑制剂最具预测能力的变量，其次是肿瘤突变负荷，和 PD1 基因表达比例。这 3 个变量，以及它们的联合使用和反应率高度相关。3 个主要变量可以反映肿瘤间反应性的差别，但是在某种瘤种中它们的相对作用可能不同。

　　免疫相关不良事件和

　　TMB 具有相关性?

　　免疫检查点抑制剂(ICIs)可以产生结肠炎，肺炎和心肌炎等严重的免疫相关不良事件(irAEs)，这些不良反应不可预测。肿瘤突变负荷(TMB)是预测治疗反应的生物标记物。JAMA Oncol 发表研究，探索了多瘤种中 irAEs 和 TMB 之间的关系 [6]。

　　分析表明具有高 TMB 肿瘤的患者，在接受抗 PD-1 治疗过程中具有更高的 irAE。

　　研究详情

　　使用发表数据记录 irAEs 和 TMB。共发现 16397 名患者的 47304 例不良事件，其中 3661 名(22.3%)发生至少 1 件 irAE。分析发现 irAE 和相应 TMB 之间具有显著的阳性相关性。数据表明 50%irAE 风险的不同可能可以归因于 TMB。

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