肺癌无化疗！PD1+多靶药异军突起，2019WCLC再现奇光！

　　2019年全球肺癌大会WCLC即将于9月7-10日在西班牙重磅召开，近日部分摘要已出，不少无化疗的免疫+靶向组合接二连三公开研究结果。低毒高效的靶向药，联合免疫新疗法到底能有多强？小编给大家详细报道。

　　靶向联合免疫WCLC五大重点研究结果

　　1.信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC患者（摘要号P1.04-02）

　　2019-09-08，展厅内壁报展示，Immuno-oncology专场，汇报作者：韩宝惠教授

　　FDA已经批准了阿特珠单抗+贝伐单抗+化疗在肺癌的一线适应症，无化疗方案的PD1+抗血管药联用是临床热门研究的方案。国内信达的PD1单抗信迪利单抗+国产安罗替尼（多靶点小分子抗血管药）用于一线治疗EGFR/ALK/ROS1阴性晚期NSCLC患者的1期研究（NCT03628521）结果将在大会上展示。

　　2018年9月-2019年2月共纳入了22例患者，4例在基线就有脑转移，都接受信迪利单抗200mg（q3w）+安罗替尼12mg/天（连续两周，停1周）治疗。结果显示，16例患者达到部分缓解（PR），6例达疾病控制（SD），ORR（客观缓解率）为72.7%，DCR达到100%！中位PFS（无进展生存期）未达到，6个月PFS率为93.8%。安全性方面，患者对联合方案整体耐受性良好，3级及以上AE（不良反应）发生率为27.3%，常见AE包括大便隐血、高尿酸血症、低钠血症、手足综合征等等。共有22例患者做了PDL1表达检测，17例做了TMB检测（PDL1表达/TMB与疗效的关系如下表，目前未观察到两者之间有无联系，可能与样本量小有关）。另外，有5例SD的患者都出现“空洞样”改变，提示信迪利单抗+安罗替尼具有协同抗癌作用。

　　国产PD1+安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的初步数据报道中，ORR达到72.7%，疗效并不亚于进口PD1+化疗一线的结果（大约在50%-60%左右），而且疗效似乎也不依赖于PDL1表达和TMB高低，有望成为日后一线治疗新标准，期待后续的数据报道。

　　2.K药+雷莫芦单抗一线治疗晚期NSCLC患者的1期试验（MA14.07）

　　2019-09-09，小型口头报道，AdvancedNSCLC专场，汇报作者：RoyS.Herbst

　　雷莫芦单抗是针对VEGFR-2的单克隆抗体。一项1期研究用PD1单抗K药（Keytruda）联合雷莫芦单抗一线治疗PDL1表达阳性的晚期胃/胃食管交界处癌、NSCLC、尿路上皮癌和胆道癌患者。本次WCLC大会将报道NSCLC患者的结果。

　　共纳入了26例未经治的PDL1阳性晚期NSCLC患者，接受雷莫芦10mg/kg+K药200mg治疗。将所有患者按照PDL1表达高低分为PDL1弱阳性（TPS1-49%）和PDL1强阳性（TPS≥50%）。中位随访时间为17.4个月，总人群的ORR为42.3%，DCR为84.6%，中位PFS为9.3个月，中位OS未达到，12个月OS率为72.5%，18个月OS率为68%。亚组分析，PDL1强阳性人群的ORR、PFS和OS都优于PDL1弱阳性患者，ORR为56.3%vs22.2%，PFS为未达到vs4.2个月，中位OS未达到（18个月OS率为75%vs53.3%）。安全性方面，42.3%的患者出现3级及以上AE，主要为高血压（15.4%）和心肌梗塞（7.7%），无患者因AE而停药。

　　K药+雷莫芦单抗一线治疗NSCLC的安全性可控，且在PDL1高表达人群中展现了不错的疗效，或有望进击肺癌一线方案。其实就在前不久《柳叶刀》杂志上也公布了K药+雷莫芦单抗后线的数据，对于多线耐药的患者，该方案保底效果也不差。

　　该横跨5个国家的多中心I期研究中，采用雷莫芦单抗联合K药治疗经治的晚期胃或胃食管交界腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌患者。共入组了27例经治NSCLC患者，有2例患者分别为EGFR/ALK靶药耐药。结果显示，肺癌患者的ORR为30%，其中1例患者达到完全缓解CR。DCR高达85%。仅3例患者进展，1例无法评估。

　　6个月的PFS率为65%，12个月的PFS率为43%；6个月的OS为85%，12个月OS率为68%，18个月OS率为59%。

　　3.O药+伊匹单抗联合尼达尼布治疗晚期NSCLC的1期试验（摘要号P2.01-06）

　　2019-09-09，展厅内壁报展示，AdvancedNSCLC专场，汇报作者：JhanelleElaineGray

　　尼达尼布是多靶点抗血管生成药。一项1期试验将尼达尼布（100/150mg，qd或100/150/200mg，bid）联合O药（3mg/kg，q2w）+CTLA4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）1mg/kg，q6w后线治疗晚期NSCLC患者。共有13例患者入组，12例可评估疗效，总人群ORR为17%，DCR为67%。在既往使用过免疫治疗的7例患者中，ORR为17%，DCR为74%。安全性方面，大部分AE为转氨酶升高和皮疹（23%），1例患者出现3级转氨酶升高，无4-5级AE。

　　尼达尼布+双免疫治疗的安全性良好，在既往对免疫治疗耐药的患者也有疗效。进一步数据将在大会上报道，可以期待一下三药强强联合的结果。

　　4.Vorolanib联合O药后线治疗肺部肿瘤的1/2期研究（P1.04-17）

　　2019-09-08，展厅内壁报展示，Immuno-oncology专场，汇报作者：LeoraHorn

　　Vorolanib是国内贝达药业研发的小分子抗血管生成药（TKI），该药在设计中着重在不影响疗效的情况下提高安全性。一项1/2期研究纳入了10例经治的肺部肿瘤患者（8例为NSCLC）后线用vorolanib（200-400mg）+PD1单抗O药（Opdivo，nivolumab）240mg治疗。在7例可评估疗效患者中，2例达到PR（1例为NSCLC，1例为胸腺癌），3例既往用过PD1/PDL1的NSCLC患者出现肿瘤缩小。安全性方面，大部分为1-2级AE，包括ALT、AST和脂肪酶异常、腹泻、乏力。1例出现4级高血糖和脂肪酶升高，1例出现淀粉酶升高。

　　200mg的vorolanib及240mg的O药联合方案可耐受，无论既往有无接受过免疫治疗的患者都见效，最终的1期试验结果及部分2期研究结果将在大会上展示。

　　5.K药联合AXL抑制剂治疗后线治疗晚期NSCLC患者（摘要号MA03.06）

　　2019-09-08，小型口头报道，AdvancedNSCLC专场，汇报作者：EnriquetaFelip

　　Bemcentinib（BGB325）是高选择性的AXL抑制剂，既往研究显示与PD1同用可增强疗效。在2期研究中共纳入48例含铂化疗后进展的晚期肺腺癌患者（允许EGFR/ALK突变患者入组，但必须接受过靶向治疗）。总人群的ORR为29%，在13例AXL阳性患者中的ORR为38%，30例PDL1表达0-49%的患者ORR为23%。总人群的中位PFS为4个月，AXL阳性患者中位PFS为5.9个月。希望PD1与这个新搭档可以继续发光发彩，为耐药后的患者提供新可选方案。

　　除了WCLC上报道的高效无化疗组合，实际上目前也有多个靶向+免疫的方案公布了经验的结果，下面介绍效果较好的几项研究。

　　恒瑞PD1+阿帕替尼、K药+乐伐替尼后线有效率稳控30%以上！

　　1.阿帕替尼+恒瑞PD1后线治疗非鳞NSCLC，有效率为30.8%

　　国产恒瑞PD1卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（国产小分子抗血管TKI）的试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。

　　体外实验发现，低剂量的阿帕替尼缓解大鼠缺氧，并在一定程度上抑制肿瘤生长。另外，阿帕替尼具有增加淋巴细胞在肿瘤组织中浸润的潜在能力。不仅如此，在药物剂量选用方面也非常有讲究，实验发现低剂量的阿帕替尼能更有效的阻碍有抑制免疫反应功能的骨髓细胞聚集，从而增强机体免疫抗肿瘤的活性，与PD1共用可起到如虎添翼之效。这里展示一个国内真实案例。

　　一52岁中国男性患者，2018年8月30日确诊为晚期肺腺癌，KRASG12A突变，一线使用培美曲赛+顺铂化疗化疗进展后，入组恒瑞PD1（SHR1210）试验，自诉第一周期食欲增加、下床活动明显增多。2周期治疗后，CT显示病灶较前减小。4个周期后肿瘤增大，鉴于停止化疗后未再发生呕血和其他出血情况，专家组建议用PD1+阿帕替尼联合治疗。2019.3.29-6.29期间，患者使用SHR1210+阿帕替尼，体重恢复至患病前水平，PS0-1分。肺原发灶进行性缩小。

　　（图片源于肺癌多学科会诊）

　　目前，SHR1210+阿帕替尼一线治疗KRAS突变晚期非鳞NSCLC的II期试验正在开展，尝试用双药组合攻破KRAS难题，我司也有幸对接到该试验，有意报名的患者可在文末扫码加管理员进群报名。一旦入组，可免费用药。

　　2.K药+乐伐替尼三期试验在国内已启动，强强联合DCR超过80%！

　　近日，K药联合乐伐替尼联合一线治疗PDL1表达阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者的3期试验在国内启动，用免疫+靶向治疗无EGFR/ALK/ROS1突变的患者。这项3期研究开展主要是基于既往1b/2期研究结果。1b/2期试验纳入了21例晚期NSCLC患者，接受乐伐替尼20mg/天+K药200mg/三周治疗。纳入患者中，14%为初治，有33%患者既往接受过一线治疗，48%接受过2线治疗，5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性（TPS≥1%），5名阴性（TPS＜1%），7名未知。

　　结果发现，总体ORR为33.3%（包括1例完全缓解，6例部分缓解），DCR为80.9%，中位PFS为5.9个月。

　　总结

　　化疗在肺癌立足悠久，但许多患者都担心其不良反应较大。随着医学进步，低毒的免疫和靶向治疗诞生，奋勇前线，逐渐在各个肺癌适应症中一步步取代化疗。期待本次的WCLC能给大家带来多个惊喜，小编将紧密跟进。

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