神奇！尼达尼布竟能预防PD1引起的间质性肺炎？！

　　PD1/PDL1治疗相比化疗虽然具有低毒的优势，但是却会引起特有的免疫相关性不良反应，严重者可致命。免疫相关性肺炎是较常见的免疫性不良反应。近期有文献报道，一例患者在反复出现PD1治疗引起间质性肺炎后，使用尼达尼布后竟还能安全的用回免疫治疗，实在神奇。小编今天以此案例为开头，给大家全面介绍PD1引起免疫性肺炎的治疗。

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　　案例：反复出现药物相关肺炎后，加用尼达尼布成功让患者安全地使用免疫治疗

　　晚期肺鳞癌间质性肺炎患者，2线用PD1出现药物相关肺炎

　　一78岁男性患者，既往吸烟，确诊为晚期（IV期）鳞状细胞肺癌，同时还伴有间质性肺炎。胸部CT显示，右肺上叶的肿瘤原发灶被毛玻璃阴影样癌性淋巴管包围及胸膜下网状阴影（间质性肺炎）。由于患者无任何结缔组织疾病的相关症状和自身抗体产生，也无接触可诱发慢性过敏性肺炎，或家族遗传、药物源性肺炎相关病史，因此考虑患者间质性肺炎可能属于常规肺炎。

　　患者于201X年5月一线接受白蛋白紫杉醇+卡铂化疗，治疗4周期后疾病进展，遂用PD1单抗K药（keytruda，pembrolizumab）治疗。虽然2周期后肺部病灶缩小，但是CT现实双侧肺毛玻璃样阴影，且血清KL-6水平增加（反映肺泡上皮和间质的损伤程度），确诊为K药引起肺炎。患者使用泼尼松龙（PSL）30mg/天控制，病变好转，201X+1年4月泼尼松龙逐渐减量至2.5mg/天。

　　四线用T药又出现免疫性肺炎，使用尼达尼布成功防治肺炎，患者再使用T药时情况稳定

　　由于脑部出现癌性转移病灶，患者进行立体定向放疗与口服替吉奥（TS-1）作为三线治疗，但疾病再次进展。同时201X+1年8月左肺下叶出现蜂窝病灶，确诊为特发性肺纤维化（动态影像学显示为典型的间质性肺炎发展过程，并且患者也无其他病因的证据）。对药物引起肺炎进行密切观察后，患者选用PDL1单抗T药（阿特珠单抗，atezolizumab）作为四线治疗，不过用药1周期后又出现亚急性间质性肺炎。于是泼尼松龙重新加量，肺炎得到缓解，KL-6再次降低。随后，患者使用尼达尼布（抗血管多靶点药）治疗特发性肺纤维化。在使用尼达尼布（200mg/天）和泼尼松龙（5mg/天）下进行密切观察后，患者再次使用T药。3个用药周期后，患者情况稳定，并未再次出现药源性肺炎恶化的情况。最终患者因脑膜转移而死亡。

　　图A为疾病诊断时CT下右肺上叶肿块，肺间质异常主要发生在下叶。间质异常以基底部为主，与外周牵引支气管和细支气管扩张形成网状结构，可能与一般的间质性肺炎模式相符。图B显示1年3个月后，蜂窝病变在肺下叶出现（箭头所指）。

　　上图显示患者在治疗全程中的用药方案、KL-6水平的变化及CT下肺部病灶、间质性肺炎的发生发展。

　　案例分析：尼达尼布或能预防PD1引起间质性肺炎

　　1.患者本身在治疗前就已经存在间质性肺炎，用PD1/PDL1时更容易引起药物相关性肺炎和肺纤维化，事实证明确实如此，因此有自身免疫性疾病患者慎用免疫治疗。

　　2.患者在治疗全程一共出现两次PD1引起肺炎，都使用了泼尼松龙控制。不过，在第二次药物相关性肺炎（T药引起）出现后，使用尼达尼布成功让患者再次使用T药治疗，并且再也未出现药物相关肺炎。研究者认为，这个合并特发性肺纤维化的肺癌患者，极有可能是尼达尼布起到了预防T药引起间质性肺炎发生的作用。

　　3.尼达尼布预防PD1引起肺炎可能与其治疗特发性肺纤维化（IPF）的作用有关，它是一种小分子多受体酪氨酸激酶（RTKs）和非受体酪氨酸激酶（nRTKs）抑制剂，能抑制PDGFR-α和PDGFR-β、FGFR1-3、VEGFR1-3、FLT3，其中FGFR，PDGFR和VEGFR与IPF发病机制有关。尼达尼布竞争性地与这些受体的ATP结合，阻断细胞内纤维细胞（代表IPF重要发病机制）的增殖、迁移和转运信号的传导，起到治疗IPF的作用。此外，尼达尼布与多西他赛联合，还具有一定的抗肿瘤作用，可以用于非小细胞肺癌的后线治疗。

　　免疫相关间质性肺炎是免疫检查点抑制剂（PD1/PDL1）治疗独有的不良反应，而且发生率并不低（临床试验发生率为接近5%，3级以上为0-1.5%，不过最近真实世界研究显示发生率可以达到19%）。免疫性肺炎的发生不仅会对肿瘤患者雪上加霜，影响治疗的同时还大幅打击患者体质，严重者甚至可致命，一旦发生必须赶紧处理。具体该如何应对？以下细说。

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　　PD1/PDL1单抗为什么会引起肺炎？该如何处理？

　　我们知道，PD1/PDL1单抗发挥抗肿瘤的作用就是通过激活自身免疫系统来杀伤肿瘤，但是当免疫细胞被活跃，有时又会反过来攻击自身组织，影响到肺部，就会出现免疫相关性肺炎。

　　1.使用PD1/PDL1治疗时应紧密观察患者整体情况

　　免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但是约1/3患者无任何症状，仅有影像学异常（磨玻璃结节影或斑片结节浸润影）。出现以上情况患者应注意。一般上免疫性肺炎发生时间为PD1/PDL1治疗后15—31周之间。

　　2.处理方法

　　免疫相关性肺炎按照症状严重程度及影像学检查，可以分为1-4级。1级肺炎应暂停免疫治疗，紧密观察。2级除了暂停免疫治疗外，还应加用泼尼松龙（1-2mg/kg/天）治疗。3-4级患者应永久停用免疫治疗，在使用泼尼松龙2mg/kg/天治疗同时，还应进行其他对症处理（肺通气等），若未缓解，可用英夫利昔单抗（TNF-α抑制剂）或吗替麦考酚（免疫抑制剂）治疗，或静脉注射免疫球蛋白。对于1-2级患者，在肺炎控制稳定后，可考虑重新启动免疫治疗，3-4级则建议永久停药。

　　备注：对于≥4周使用超过20mg泼尼松或等效剂量药物的患者，应考虑使用抗生素预防肺孢子菌肺炎。长期使用糖皮质激素时，需补充钙剂和维生素D。使用糖皮质激素治疗时，还要注意使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。

　　3.免疫性肺炎高发人群

　　①接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的非小细胞肺癌患者；

　　②先前存在慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）、肺纤维化等，或目前存在肺部活动性感染的患者；

　　③有自身免疫性疾病的患者。

　　以上患者宜慎用免疫治疗，使用时应密切观察。

　　4.PDL1单抗比PD1单抗出现免疫性肺炎的发横率更低

　　同是免疫治疗，PD1与PDL1单抗的作用机制却略有不同。PDL1单抗只定向阻断PDL1-PD1结合，保留巨噬细胞PD-L2的正常功能，避免ILD等副作用的发生。这项理论在临床试验中也得到了证实。因此，对于具有免疫不良反应相关危险因素的患者，使用PDL1单抗可能更安全一些。

　　一项META分析中，5千多例使用PD1/PDL1的非小细胞肺癌患者中，PD1单抗有更高发生免疫相关不良反应的趋势，16%VS11%，P=0.07），间质性肺炎的发生率，使用PD1单抗的患者要高于PDL1单抗治疗，分别为4%vs2%（P=0.01）。

　　另一项META分析中，PD1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PDL1单抗（3.6%vs1.3%，P=0.001）。PD1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PDL1单抗（1.1%vs0.4%，P=0.02）。

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　　总结

　　本案例展示了尼达尼布成功预防PD1/PDL1引起间质性肺炎，该药是否能与免疫治疗结合来降低不良反应发生，还有待后期研究来证实。不过，对于使用PD1/PDL1的患者，免疫性肺炎的发生确实不容忽视，一旦发现应立刻对症处理，避免“良药”变“毒药”的悲剧发生。

　　参考文献：

　　HideakiYamakawaetal.Nintedaniballowsretreatmentwithatezolizumabofcombinednon-smallcelllungcancer/idiopathicpulmonaryfibrosisafteratezolizumab-inducedpneumonitis:acasereport.2019

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