奥拉帕利联手替莫唑胺开创小细胞肺癌治疗新天地

　　对于恶性肿瘤的治疗，有可能两种看起来没有什么关系的药，它们之间的组合显示出非常好的效果，这种意外让人兴奋。

　　小细胞肺癌臭名昭著的故事，癌度就不跟大家详细介绍了，这是一种恶性程度极高的肺癌亚型，占肺癌的15%，小细胞肺癌常见有TP53和RB1基因的失活，尽管大多数小细胞肺癌患者经过标准治疗会病情缓解（50%-70%）。但是它会很快反弹和复发，复发后的小细胞肺癌治疗应答率仅为5-30%，这是很低的。

　　小细胞肺癌的5年生存率低的让人绝望。但是这并不意味着，我们永远盼不到希望。

　　PARP抑制剂挑战小细胞肺癌

　　PARP抑制剂是通过阻断DNA错误的修复来发挥抗肿瘤效果。这类药物目前已经上市了好几种，比较典型的有奥拉帕利、尼拉帕利等等。相应的作用机制如下：

　　尽管小细胞肺癌没有所谓BRCA基因突变，也没有同源重组（HR）缺陷，研究报道，PARP抑制剂如奥拉帕利单药在小细胞肺癌中有适度的活性。推测主要的原因是：一些化学药物导致DNA单链断裂，PARP抑制剂结合上单链，阻止DNA修复，结果DNA的两条链都断开了，于是癌细胞就死翘翘了。

　　既然推测是这个情况，为何不将这个PARP抑制剂和小细胞肺癌现有的治疗药物组合呢？比如替莫唑胺这个药物。癌度今天给大家分享的一篇内容就是最新发布的一项临床II期试验，将PARP抑制剂奥拉帕利和小细胞肺癌的标准治疗药物替莫唑胺联合起来了，结果是非常让人振奋的。

　　这是一项I期/II期临床研究，研究入组的小细胞肺癌患者是之前经过治疗后复发的，也就是所谓的二线治疗。基于之前的研究，本次入组病人使用的药物剂量和周期如下：

　　■奥拉帕利，每天两次，口服给药。一次200毫克。

　　■替莫唑胺，每21天一个治疗周期，在一个治疗周期的1-7天注射使用替莫唑胺。每平方米体表面积使用75毫克。

　　本次研究入组了50个复发的小细胞肺癌病人，可评估的患者为48名，目前确定总体治疗应答率为41.7%，也就是48个随访病人中的20个病人出现了治疗应答。有4名患者有未确定的部分应答。中位无进展生存时间为4.2个月。中位总生存时间为8.5个月。

　　一线铂类治疗敏感则治疗更可能有效

　　目前这一临床研究选择的都是铂类治疗后复发的小细胞肺癌患者，奥拉帕利这个药物是阻断DNA修复的发挥作用，我们知道在卵巢癌中，PARP抑制剂是需要一线化疗敏感的患者才能用于进行维持治疗。那么对小细胞肺癌患者而言，是不是只有一线铂类化疗敏感，才能使用奥拉帕利联合替莫唑胺这个药物组合呢。

　　如上图所示，本次研究分析了一线化疗铂类是否敏感有效。以及这种有效或耐药对二线治疗的影响。如果患者在第一次治疗对铂敏感，则有可能治疗应答率会高，肿瘤病灶缩小达到PR的比例分别是28.6和47.1%，相差了近一倍。但中位PFS和OS相比铂耐药的患者没有显著差异。

　　也就是如果患者一线铂类化疗没有好的效果，但是二线治疗仍然可以使用奥拉帕利联合替莫唑胺，但是治疗应答率会低一些。但一旦有效了，相应的无进展生存时间，总生存时间是没有差异的。

　　安全性方面，3-4级的不良反应有中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。一名患者经历3级呕吐。大多数的不良事件在1-2级，疲劳、恶心和呕吐的比例分别为50%、42%和22%。

　　展望，组合用药治疗小细胞肺癌的趋势

　　由于小细胞肺癌最初对DNA的损伤是高度敏感的，因此将能造成DNA破坏的药物，和阻止DNA修复的药物联合用，这可能会是一种有希望的治疗措施。今天的临床研究结果证实了奥拉帕利联合替莫唑胺的显著效益。为小细胞肺癌患者开启了一扇希望之门。

　　但是我们要知道这并不是结束，因为很多传统治疗措施如化疗、放疗都会导致肿瘤细胞的基因断裂，如果联合用PARP抑制剂，会不会展现出同样的治疗效果。对于这一设想，我们相信未来一定会有更多的临床研究。也会带给我们更多的惊喜。

　　提醒：尽管奥拉帕利和替莫唑胺都在我国已经上市，但是这种用药组合的效果是一项临床II期研究，还没有正式获批，也没有写入临床治疗指南。

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　　参考文献：

　　FaragoAF，etal.,CombinationOlaparibandTemozolomideinRelapsedSmallCellLungCancer.CancerDiscov.2019Aug15.pii:CD-19-0582.

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