揭开晚期胃癌免疫治疗的神秘面纱

　　晚期胃癌的治疗方法在不断发展进步中。近年来，针对 PD-1/PD-L1 等免疫检查点的抑制剂在黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤等多瘤种治疗中取得了前所未有的惊艳结果，开启了肿瘤免疫治疗时代。在胃癌治疗领域免疫治疗同样也取得了突破性进展。

　　专家介绍

　　巴一，主任医师，教授，博士研究生导师。担任中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会主任委员、肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员、肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员、多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员，中国医师协会肿瘤分会副会长、中国药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员及卫生部大肠癌临床路径制定专家等。

　　获政府特殊津贴、国家百千万人才、教育部新世纪人才等称号;并获得中国抗癌协会科技奖、中华医学科技奖、华夏医学科技奖等多项科技奖励;发明专利 5 项。

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　　目前晚期胃癌的免疫治疗疗效

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　　近年来，免疫治疗的临床研究井喷，其中在晚期胃癌的领域也取得了丰硕的成果。在您看来，有哪些里程碑式的临床研究呢?这些临床研究对于晚期胃癌的治疗带来哪些重要的影响呢?

　　目前国内上市的 PD-1 单抗有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗等，在晚期胃癌后线治疗领域具有代表性的临床研究包括 ATTRACTION-02、CheckMate-032 和 KEYNOTE-059。

　　ATTRACTION-02 是样本量较大的胃癌三线随机对照双盲多中心 III 期研究，入组 493 例经二线或后线化疗治疗后进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者。入组患者均为亚裔(包括日本、韩国和中国台湾，其中中国台湾患者占 9.5%)。80% 的胃癌入组患者接受过三线及以上治疗。按照 2:1 随机分组，试验组患者予纳武利尤单抗单药治疗;对照组予安慰剂治疗。

　　结果显示，与安慰剂组相比，纳武利尤单抗治疗可使患者的死亡风险降低 38%;2 年的 OS 率达到了安慰剂组的 3 倍。且无论 PD-L1 的表达如何，患者均可得到 OS 获益。安全性方面，大部分不良反应发生在用药后 3 个月内，6 个月及 1 年、2 年的不良反应发生率均较低。基于 ATTRACTION-02 的研究结果，日本、韩国、新加坡、中国台湾等地区批准了纳武利尤单抗用于治疗化疗后进展的不可切除的晚期或者复发性胃癌。

　　CheckMate-032 研究是一项基于欧美人群的 I/II 期临床研究，59 例进展期转移性胃癌或胃食管交界部癌患者入组了纳武利尤单抗单药治疗队列。其中 83% 的患者既往接受过两种或两种以上治疗方案。结果显示纳武利尤单抗单药治疗的客观有效率(ORR)、中位 OS、12 个月和 18 个月的 OS 率相比传统化疗均存在潜在优势。

　　KEYNOTE-059 是一项 II 期临床研究，分为 3 个队列，队列 1 入组既往治疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌的患者 259 例，其中，48% 的患者接受过三线及以上治疗。

　　结果显示，帕博利珠单抗单药治疗总体人群的 ORR 及 12 个月 OS 率数据良好，PD-L1 阳性患者较阴性患者缓解率更高，安全性可接受。基于此结果，美国 FDA 批准了帕博利珠单抗用于 PD-L1 表达阳性(CPS ≥ 1%)的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌三线治疗。

　　基于以上证据，CSCO 胃癌诊疗指南目前推荐 PD-1 单抗用于复发、转移性胃癌的三线治疗，2019 年最新版的指南将 III 级推荐提升为 II 级推荐。

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　　肿瘤免疫治疗的作用机制和特征

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　　近年来，在肿瘤治疗领域，免疫疗法不断取得突破性进展。那么，如此大火的免疫疗法其作用机制究竟是什么呢?是什么威力让它可以「对抗」肿瘤呢?

　　肿瘤免疫治疗(免疫检查点抑制剂)与以往化疗不同，有独特的作用机制：首先，免疫检查点的作用，是将正在进行的免疫反应控制在一定范围内，防止免疫反应过强损伤机体健康组织，具有类似「踩刹车」的功能。

　　然而，肿瘤细胞却可以利用免疫检查点通路，关闭免疫应答，从而逃避免疫杀伤。其中，PD-1/PD-L1 等免疫检查点通路激活是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。抗 PD-1/PD-L1 单抗，可以阻断 PD-1/PD-L1 间的相互作用，恢复肿瘤抗原特异性细胞毒性 T 细胞(CTL)杀伤功能，起到「松开刹车」的作用来增强 T 细胞刺激。

　　阻断 PD-1/ PD-L1 重新激活 T 细胞的分子机制的示意图：肿瘤细胞上的 PD-L1 与 T 细胞 PD-1 结合后，导致 T 细胞功能障碍，缺乏抗肿瘤活性。使用抗 PD-1 或 PD-L1 抗体阻断两者见的相互作用可以重新激活 T 细胞，释放其抗肿瘤活性。(图源：Zhang et al. Trends Biochem Sci. 2018;43(12):1014-1032)

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　　相比较其他肿瘤治疗手段，免疫治疗有哪些特点?对于患者，又能带来哪些临床获益呢?

　　一方面，免疫治疗一旦有效，应答持久，长期获益。由于免疫循环和免疫记忆等原因，免疫治疗往往有较长的缓解持续时间(DoR)和持续的 OS 获益。ATTRACTION-02 中，57% 有反应的患者至数据截止时仍有持续应答;KEYNOTE-059 队列 1 中有应答患者的 DoR 超过一年。

　　其二，免疫治疗有特殊应答模式。免疫治疗可能出现假性进展，超进展等情况。多数情况下免疫检查点抑制剂在 3 个月内起效，但是也有一部分患者可能存在延迟反应。虽然假性进展和超进展的发生率不高，但是会影响临床决策，因此仍需要进行鉴别。

　　第三，具有独特的免疫相关不良事件(irAE)。由于免疫检查点抑制剂独特的作用机制，因此会产生完全不同于化疗和靶向治疗的不良事件，如甲状腺功能异常，免疫相关性肠炎、肝炎，免疫相关性肺炎等，也有可能发生罕见但致命的 irAE，如神经系统病变和心肌炎等，需要引起临床医生的重视。早期识别，常规监测，恰当处理是免疫相关不良事件管理的重点。

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　　未来肿瘤免疫治疗在胃癌的应用

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　　刚刚提到的临床研究，已经为 PD-1 抑制剂如纳武利尤单抗应用于晚期胃癌的三线治疗提供了充分的循证医学证据。那么，对于免疫治疗在晚期胃癌一二线甚至更早期治疗中的应用，目前临床上又有那些探索性的进展呢?

　　PD-1 抑制剂应用于晚期胃癌的前线治疗仍在积极探索中，值得期待。此次 ASCO 大会上 KEYNOTE-062 研究公布的最新结果显示：对于 PD-L1 CPS ≥ 1 的患者，帕博利珠单抗单药一线治疗的 OS 非劣效于化疗，但是一线联合化疗较单纯化疗未显著改善 OS 和 PFS。背后的原因值得思考。

　　CheckMate-649 也是一项探讨晚期胃/胃食管结合部癌患者一线接受纳武利尤单抗联合 XELOX 或 FOLFOX 方案化疗，对比单纯化疗的疗效和安全性的随机、开放的 III 期临床研究，该研究样本量更大，对 PD-L1 表达水平无限定，化疗方案也有别于 KEYNOTE-062，且该研究有中国患者入组，结果更值得期待。

　　既往公布的 ATTRACTION-04 第一部分研究结果显示，纳武利尤单抗联合 SOX 或 XELOX，两组均能达到较高的客观缓解率和无进展生存期，且无论 PD-L1 表达与否均有起效，耐受性良好。另外，除了联合化疗，免疫治疗联合 VEGFR 靶向或 HER-2 靶向治疗也值得期待。

　　除了在晚期胃癌领域大展身手，免疫治疗还有望深入胃癌的辅助治疗。ATTRACTION-05 和 KEYNOTE-585 均将探索免疫治疗应用于胃癌的辅助治疗和新辅助化疗，期待更多的研究。

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　　总结

　　PD-1抗体在晚期胃癌的三线及后线治疗中获得了肯定的疗效。在CheckMate-032及ATTRACTION-02研究中，纳武利尤单抗延长了胃癌患者的总生存期，该药在日本、韩国、瑞士、新加坡、中国台湾均获批胃癌适应证。

　　在KEYNOTY-059研究中，帕博利珠单抗单抗也有不错的表现，获美国FDA批准用于PD-L1表达阳性晚期胃癌三线的治疗。虽然帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期胃癌的结果并未优于化疗，但是，探索将免疫检查点抑制剂用于晚期胃癌一、二线治疗以及辅助治疗的其他相关研究，结果仍值得期待。

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