神药“奥希替尼”在中国获批一线治疗EGFR阳性晚期非小细胞肺癌！

　　重磅消息！奥希替尼（中文商品名：泰瑞沙）在国内获批一线啦！

　　2019年8月31日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片，AZD9291）用于一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的上市申请（JXHS1800054/5）已审批完毕，并进入制证阶段，意味着奥希替尼正式作为NSCLC的一线疗法在中国获批。

　　众所周知，泰瑞沙是第三代口服、不可逆EGFR靶向药物，作为阿斯利康公司的明星药物，早在2017年3月就在国内获批成为二线治疗药物，当时的注册审批周期仅有7个月，创造了进口药上市速度的记录，也是目前唯一纳入中国医保的三代EGFR-TKI药物。

　　此次作为一线疗法在中国获批，从递交申请到正式获批历时10个月，距离美国获批一线疗法仅隔16个月，体现了我国药监机构加快有临床价值创新药在国内上市的决心和执行力。

　　在中国，肺癌的患病率及死亡率均居榜首！2017年我国肺癌新发病例约80万例，死亡约70万例，新发肺癌和肺癌死亡人数均占全球的40%左右[2]。手术切除一直是早期肺癌治疗的主要手段。然而，大部分患者诊断时已是晚期，近三分之二的病人失去了手术的机会，这些病人可能会在1到2年内死亡。肺癌已然成为我国癌症患者的头号敌人。

　　对于中国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，约30%-40%的NSCLC患者存在EGFR基因突变，EGFR突变患者使用靶向药物已成为医学界和患者群体的共识，靶向治疗为这部分庞大患者群体带来了新的希望！

　　早在2018年4月，美国FDA就批准泰瑞沙用于一线治疗晚期EGFR突变肺癌，全球60多个国家或地区批准泰瑞沙用于一线治疗，而在中国仅被批准用于二线，意味着只能等一线治疗失败后才能登场，埋没了它的大好身手。今天，它终于在国内获批一线了，如及时雨般滋润广大晚期EGFR突变肺癌患者的心房。

　　泰瑞沙用于一线治疗，意味着它成为标准疗法，接受一线治疗的患者数量远高于二线治疗，能造福更多患者。它将对晚期NSCLC的靶向治疗产生革命性的影响，改变临床治疗格局。

　　下面，让我们一起来看看泰瑞沙获批一线的研究数据。

　　FLAURA研究：一代新人胜前人

　　FLAURA研究是一项随机、双盲、国际多中心的III期临床研究，样本量达556名患者，旨在评价比较泰瑞沙与第一代EGFR-TKI药物的有效性与安全性。

　　结果泰瑞沙脱颖而出，轰动一时，成为2017年欧洲肿瘤学大会主席论坛汇报的7项最新突破性摘要之一。

　　结果显示，泰瑞沙较第一代EGFR靶向药物在各个研究指标上均使患者获益（图1）：

　　■泰瑞沙组的总生存期（OS）的中期分析结果提示降低37%的死亡风险

　　■泰瑞沙组的中位无疾病进展生存期PFS为18.9个月，较第一代EGFR靶向药的10.2个月显著延长8.7个月，并且降低了54％的疾病进展风险。

　　FLAURA研究是一项随机、双盲、国际多中心的III期临床研究，样本量达556名患者，旨在评价比较泰瑞沙与第一代EGFR-TKI药物的有效性与安全性。

　　结果泰瑞沙脱颖而出，轰动一时，成为2017年欧洲肺癌大会主席论坛汇报的7项最新突破性摘要之一。

　　结果显示，泰瑞沙较第一代EGFR靶向药物在各个研究指标上均使患者获益（图1）：

　　■泰瑞沙组的总生存期（OS）的中期分析结果提示降低37%的死亡风险，并降低了54％的疾病进展风险。

　　■泰瑞沙组的中位无疾病进展生存期PFS为18.9个月，较第一代EGFR靶向药的10.2个月显著延长8.7个月。

　　图1泰瑞沙一线治疗延长了患者的无进展生存期和总生存期

　　■泰瑞沙组的中位缓解持续时间DoR翻倍（17.2个月力克8.5个月）。

　　■泰瑞沙组的客观缓解率ORR为80%，而标准疗法ORR为76%。

　　■对于中枢神经系统转移的疗效，泰瑞沙组的中位无进展生存期为15.2个月，较一代靶向药物治疗的9.6个月显著延长了5.6个月。

　　■中国队列数据与全球队列数据基本一致，为中国继全球60多个国家或地区后批准泰瑞沙用于一线治疗提供数据支持。

　　■泰瑞沙的安全性数据与一代EGFR-TKI药物一致：总体耐受性良好，主要3级及以上不良反应包括皮疹/痤疮（1%）、腹泻（2%）和甲沟炎（1%）。

　　FLAURA-PPO：泰瑞沙越早使用越好

　　在2018年的ELCC大会上，FLAURA-PPO研究结果公布[5]，进一步佐证了泰瑞沙用于一线治疗的卓越疗效，各个研究指标均提示越早使用泰瑞沙对患者越有利。

　　具体结果如下：

　　■泰瑞沙一线治疗的持续时间更长。第一代EGFR药物组停止一线使用或者死亡时间的仅为11.5个月，而泰瑞沙组是20.8个月，延长接近一倍

　　■泰瑞沙一线治疗既缓解一线治疗进展，也缓解二线治疗进展（图2）。第一代EGFR药物组有高达77%的患者中断一线的治疗或者去世，而泰瑞沙组只有49%，不到一半；泰瑞沙组有73个病人在二线治疗后病情发生进展或去世，占比26%，而第一代EGFR药物组为106个病人，占比达38%。

　　图2泰瑞沙组与一代靶向药治疗组一线治疗进展后第一次后续治疗的情况

　　■泰瑞沙治疗组的中位TDTKI是23个月，一代靶向药物治疗组的中位TDTKI仅为16个月（图3）。其中，TDTKI是指从分组到任何EGFR靶向药物无法治疗或死亡的时间。

　　■泰瑞沙组在PFS2上同样获胜。PFS2是指从随机化到二次进展的时间，该终点指标得到欧洲药品管理局认可，建议将其作为总生存期OS的替代终点，用于评估一线治疗对后续治疗的影响。结果显示，泰瑞沙一线组的中位PFS2超过了2年，而一代EGFR靶向药物PFS2只有20个月。

　　图3泰瑞沙组与标准治疗组一线治疗的二次进展时间对比

　　FLAURA-PPO：泰瑞沙使用率不足1/4

　　FLAURA-PPO研究数据显示，一线使用第一代靶向药物的患者，只有46%因发生耐药接受二线治疗。在这46%的患者中又只有43%的患者选择泰瑞沙作为二线治疗，因为其中有患者由于T790M基因根本没有突变，不适合泰瑞沙。

　　46%×43%=19.78%，也就是说泰瑞沙作为二线使用时，覆盖患者率不到四分之一，这已被数项临床研究和真实世界数据证实。疗效超群的泰瑞沙，却无法拯救更多的患者，为泰瑞沙痛心，更为错过泰瑞沙的患者痛心。这也是中国药监部门能快速批准泰瑞沙一线使用的重要原因。

　　FLAURA研究确认OS结果阳性

　　抗癌药物最关键的疗效评估指标是药物延长患者的总生存期（OS），提高生活质量，OS数据是目前被广泛接受作为评价抗癌药物疗效的金标准。

　　8月9日，阿斯利康宣布FLAURA研究达到了OS的次要终点，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者相比标准TKIs治疗显示出了具有统计学意义和临床意义的OS改善，这也使得奥希替尼成为美国FDA认可的史上第一个延长总生存的EGFR靶向药！FLAURA研究OS结果的公布，坚定地巩固了泰瑞沙一线治疗的标准地位。

　　有以上研究数据的支持，泰瑞沙在国内终于获批一线治疗了！然而，国内目前已经批准了五个EGFR靶向药物，患者首先选择哪一个作为一线治疗，成为一个棘手的问题。

　　肿瘤权威专家和各国际肿瘤学会已为大家指引了方向，四大权威临床实践指南，均强烈推荐泰瑞沙作为一线治疗EGFR阳性的晚期NSCLC的首选药物。

　　■美国国立综合癌症网络（NCCN）的最新指南将泰瑞沙作为EGFR阳性晚期NSCLC患者一线用药的首选推荐，排在吉非替尼、厄洛替尼等其他一线用药之前。

　　■欧洲临床肿瘤学会（ESMO）官方期刊《AnnalsofOncology》发布的“泛亚洲转移性NSCLC临床实践指南”优先推荐泰瑞沙作为一线首选治疗。

　　■欧洲临床肿瘤学会（ESMO）最新的临床实践指南将泰瑞沙纳入EGFR阳性晚期NSCLC患者一线首选推荐用药。

　　■日本的肺癌诊疗指南将泰瑞沙以最高级别推荐为EGFR阳性晚期NSCLC患者一线用药。

　　虽然泰瑞沙的疗效在FLAURA研究中脱颖而出，一线治疗的优势在FLAURA-PPO结果中进一步得到印证，四大诊疗指南均强烈推荐。但某些患者仍存顾虑，想把泰瑞沙这个好药留一手，等到其他药物使用产生T790M突变耐药后，再把泰瑞沙作为王牌二线使用。这种想法呢，是假设其他靶向用药耐药一定会产生T790M突变，可这个假设站不住脚。

　　假如耐药没有产生T790M突变呢，假如耐药时身体恶化已经不允许使用泰瑞沙了呢，假如耽误治疗时机导致死亡呢……人生只有一次，更何况晚期肺癌患者的时间金贵，输不起，等不起。建议能用泰瑞沙就别犹豫，得之，我幸；不得，我命。

　　感谢政府及时批准泰瑞沙作为EGFR阳性晚期NSCLC患者一线用药，能让有幸使用的患者及早接受泰瑞沙治疗，让他们活得更好，走得更远，笑得更美。希望泰瑞沙早日纳入一线治疗的医保政策，减轻患者的经济压力，也减少他们选择泰瑞沙时的犹豫。

　　如今，我们拥有了泰瑞沙这个强力武器，心存感激，我们比以往任何时候都更有信心赢得“抗癌战争”的伟大胜利！

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