豪森三代 EGFR-TKI 临床再传喜讯 奥希替尼市场独占或被撼动

　　9月7日，2019年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer，WCLC)在西班牙巴塞罗那召开。会议期间，豪森公布了其旗下新型一类国产三代 EGFR 抑制剂「奥美替尼(HS-10296)」的最新临床结果，受到了较大的关注。

　　豪森「奥美替尼」临床新进展该临床研究在 2018 年 5 月 16 日至 2018 年 10 月 23 日期间共招募了 244 名患者(中位年龄 60.8 岁)，包括中国大陆 189 名患者和台湾 55 名患者，其中两名患者未达到评估标准而被排除。

　　截止该数据公布，182 名(74.6%)患者仍在接受治疗。242 例患者中有 160 例通过独立的中心评价确认部分应答，ORR为66.1%(95%CI：59.8-72.1)。DCR 为 93.4%(95%CI：89.5-96.2)。

　　不良反应方面，最常见的不良反应(≥10%)是血肌酸磷酸激酶增加(43人[17.6%])，天冬氨酸氨基转移酶增加(29人[11.9%])，瘙痒(28人[11.5%])，皮疹(28人[11.5%]))和丙氨酸氨基转移酶增加(26 人[10.7%])。最常见的全因果关系 3 级和 4 级不良事件是血肌酸磷酸激酶增加(14 人[5.7%])和低钠血症(4人[1.6%])。

　　30 名(12.3%)患者报告了严重不良事件，其中 19 名(7.8%)被调查评估为可能与 HS-10296 的治疗有关。由于不良事件造成的死亡三起：一个与心肺功能衰竭有关，另外两个事件发生在疾病进展后。在研究治疗期间没有间质性肺病。

　　以上数据证明「奥美替尼(HS-10296)」是一个有效而相对毒性较小的优秀三代EGFR 抑制剂。或许单独看以上数据还难以看出「奥美替尼」，下面，笔者通过对比奥希替尼及主要国产三代 EGFR-TKI 的临床数据进行进一步分析。

　　表一 奥希替尼与主要国产三代 EGFR-TKI 临床数据对比

　　从国产 1 类三代 EGFR-TKI 来看，目前有两个申报上市(NDA)，包括艾森生物的艾维替尼和豪森的奥美替尼(HS-10296); 其次，上海艾力斯医药的艾氟替尼和上海倍而达药业的BPI-7711已经开始布局 III 期临床，但 BPI-7711 的 I 期尚未完成。

　　浙江艾森医药旗下的艾维替尼是首个进入 NDA 的国产 1 类三代EGFR抑制剂，从 2014 年 9月获得临床批件，到 2018年 6 月正式上市申请，前后仅用了不到 4 年时间。从 2019 ASCO 公布的数据来看，艾维替尼在 ORR、DCR 方面稍逊于奥美替尼(HS-10296)，豪森奥美替尼(HS-10296)虽然为第二家申报 NDA 的国产一类三代 EGFR 抑制剂，但大有后来者居上的趋势。

　　其次，2018 WCLC 披露的艾氟替尼的临床数据显示，艾氟替尼在 ORR、DCR 方面稍优于奥美替尼(HS-10296)，但该研究入组的仅为 96 人，尚待进一步研究。

　　值得一提的是，根据 AURA17 临床研究，对于亚太人群，奥美替尼(HS-10296)在 ORR、DCR 方面均优于上市药物奥希替尼(表一)。

　　奥希替尼市场独占或受威胁

　　肺癌是我国最常见的癌症疾病，且肺癌患者在被确诊时多为癌症晚期(约60%)，因此，肺癌的治疗也因此是医药界研究一直的重中之重。

　　近年来，靶向药物的使用大大改善的肺癌治疗现状。在我国，EGFR敏感突变的患者高达30%-40%，通过一代、二代 EGFR 抑制剂的治疗，可以有效控制该类患者癌细胞的生长，实现疾病的控制。

　　然而，几乎所有的一代、二代 EGFR 抑制剂，使用后均会产生进一步突变耐药的问题，其中约有 50% 的患者会发生 EGFR T790M 耐药突变。因此，EGFR T790M 耐药突变成了医药研发人员进一步攻克的重点。

　　2014 年，全球首个三代 EGFR 抑制剂奥希替尼获批上市让 EGFR T790M 耐药突变的患者有了用药选择，该药物针对 EGFR T790M 突变的患者效率高达 71%，副作用也远低于其他治疗。优秀的效果使得奥希替尼在全球「攻城略地」且「得心应手」，2017 年 3 月，该药物进入我国市场(二线治疗)，并保持三代 EGFR 抑制剂市场独占至今!

　　值得一提的是，奥希替尼已经获得多个指南和国家批准用于EGFR突变肺癌患者的一线用药。例如，今年《Annals of Oncology》发布的一份《泛亚洲转移性非小细胞肺癌临床实践指南》就推荐奥希替尼为一线用药。在我国， NMPA 几天前正式批准奥希替尼为 EGFR 突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线用药!

　　总之，奥希替尼上市以及进入我国以来取得的成果有目共睹，这也让我国各大药企「蠢蠢欲动」，而且，奥希替尼对我国患者来说价格昂贵，因此，新的国产三代EGFR 抑制剂呼声非常高。此次世界肺癌大会(WCLC)所关注的「奥美替尼(HS-10296)」就是其中一个，该药物在我国已经申报上市。

　　其他在研的国产三代EGFR-TKI

　　除了上表中药物外，国产 1 类三代EGFR-TKI 在研企业还包括再鼎医药旗下的 ZL-2303、上海页岩旗下的 D-0316、广东众生旗下的 ZSP0391、南京圣和旗下的 SH-1028 等。

　　显然，国产 1 类三代EGFR抑制剂的到来已经势不可挡，一旦上市，奥希替尼市场独占的地位就会被撼动，同时也会给患者带来更多的选择。