惊！单药免疫TMB有预测作用，联合化疗后竟然无预测价值！

　　免疫治疗进入肿瘤医患视野已经有4年时间了，4年里免疫治疗突飞猛进，但预测指标依然是我们不断探讨的话题。对最合适的人群采用最合适的治疗方案是我们精准治疗时代的初衷及精髓。在不断的泛筛及验证下，PDL1和TMB成为我们预测免疫治疗的有效指标，也被广泛应用于临床治疗中。PDL1很好理解，今天说一下TMB。

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　　TMB是预测免疫治疗的重要指标，获NCCN推荐检测

　　TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumormutationalburden。肿瘤突变负荷（TMB）被定义为每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。简单说就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。

　　我们知道，体细胞的突变可转录/表达于在RNA/蛋白水平，产生新的抗原，蛋白片段或多肽段等，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。因此，当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原。当肿瘤免疫原性越高，T细胞抗肿瘤反应也越强。

　　目前，在很多研究中都证实TMB和肿瘤新生抗原与免疫检查点抑制剂的疗效是相关的。最新的非小细胞肺癌NCCN指南推荐，TMB是个免疫治疗的标志物。

　　TMB检测除了可以扩大免疫治疗适用人群，涵盖无PDL1表达的患者外，与PDL1表达检测相比，还具有检查方便、创伤性小的特点，只要抽血即可检测出血TMB水平，预测能力与组织TMB相当。

　　临床上，TMB标志物的使用也得到了验证。在Checkmate026研究中，PD1单抗O药一线治疗晚期非小细胞肺癌在高TMB人群中的PFS（无进展生存期）明显优于化疗组，为9.7vs5.8个月（HR=0.62），但在中/低TMB却未观察到PFS获益。ORR也得出同样的结论（高TMB人群：O药47%vs化疗28%，中/低TMB无获益）。

　　WCLC爆189和021研究，K药加上化疗后疗效竟与TMB、PDL1均无关？why？揭秘其中玄机。

　　2019WCLC这两日在巴塞罗那如火如荼地开展，免疫仍然是现场的主角之一。而其中有两个研究结果为大家带来了不同的视角，即K药联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的keynote189和keynote021研究结果。这两个研究的OS结果早已报道，证实K药联合化疗在晚期肺癌一线优于化疗的地位。此次是对两个研究进行预测因素的回顾性分析。

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　　Keynote189研究：K+化疗对比单纯化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌

　　来自意大利米兰FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori的M.Garassino博士及其同事将616名晚期非鳞NSCLC患者以2：1比例随机分组到K药加化疗组或单纯化疗组。通过全外显子组测序和匹配的正常DNA确定TMB。设置TMB两个分界值175Mut/和150Mut/，来探索评估TMB对该研究方案的临床疗效预测作用。

　　结果显示：

　　以TMB175Mut/分界值为高低划分，在高TMB组和低TMB组，K药+化疗组，相比单纯化疗组都有优势，且优势竟然相当，风险比HR=0.64。

　　进行TMB指标与各疗效指标相关性分析，结论依然是tTMB与K药+化疗及单纯化疗的疗效间均无相关性。

　　因此，M.Garassino教授在结论中总结到：肿瘤组织中TMB的表达高与低，K药+化疗相比化疗的优势是相似的，不受TMB影响。

　　而其实，不只TMB，早在189研究首次报道时，就已经分析了PDL1表达情况与疗效的相关性，我们依然可以发现，无论患者的PDL1表达高低，K药+化疗相比化疗都有明确的统计学上的差异，不受PDL1表达高低的影响。

　　似乎，在K药上加上化疗这一强势治疗后，TMB和PDL1的预测作用似乎就不复存在了。

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　　Keynote021研究：K+化疗对比单纯化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌

　　类似的研究keynote021，探索K药+化疗对比单纯化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的回顾性因素分析也得到了相似的结果。

　　分析结果显示，tTMB的高低与K药+化疗以及单纯化疗疗效之间均无相关性。

　　因此，研究者在结论中表示，TMB对于K药+化疗的疗效预测无指导作用。

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　　单用免疫TMB和PDL1就有很好的预测作用？联合化疗后就无效了？！玄机几何？

　　综上，在单用免疫药物治疗肺癌时，TMB和PDL1是非常好的预测指标，在多个试验中都已经验证。但是在采用化疗联合后预测作用就消失了，好处是适用人群广了，但我么确实也无法盲目乐观，这其中的缘由还是要深究一下的。

　　1.单药时指标有预测作用，联合化疗后便无预测。从另一方面讲，化疗是该方案中的主力军，免疫为辅。

　　2.化疗+免疫能够增效的一个原因，是化疗在不断地破坏肿瘤细胞，在增加了肿瘤的免疫原性的同时，也向血液中释放了大量的DNA，。大胆假设如果动态检测化疗后的TMB而非只检测初始的TMB，因此TMB的水平在该两个研究中的界定还是无法真正反映其中真实水平。

　　3.在K药的系列研究中，曾经使用过K药单药去治疗所有的晚期非小细胞肺癌患者，及KEYNOTE042研究，该研究的分析显示，K药单药在PDL1高表达组PDL1≥50%的人群中，相比化疗，疗效优势是非常确定的。但是在1%-49%的人群中K药相比化疗并无OS获益，同时还有30%-40%PDL1≤1%的患者。因此，化疗的加入更多是帮助了这部分无法从单药免疫中获益的患者群（70%多）。K药+化疗的方案更多的是发挥了化疗的作用，而众所周知，化疗与TMB的关系并不大。因此，也很好解释TMB在一线泛人群中的无指导性作用了。

　　189和021的研究为我们带了联合下的泛癌种使用。但应用于临床实际，由于毒副反应、身体承受力以及经济压力等因素，三药联合的可实施性会大打折扣。依然需要积极寻找和应用免疫预测指标，来实现肺癌人群的精准用药。

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