权威医生解答：肺癌靶向药物耐药的10个常见问题

　　“耐药”在肺癌治疗的过程中，是觅友最不想听到的两个字。复查时，被医生宣判药物耐药是最揪心的时刻。这预示着我们无法继续从该药物的治疗中获益，治疗之路下一步该怎么走，这是我们最关心的问题。

　　觅健邀请了福建省肿瘤医院的林根医生为觅友们讲解了一堂关于肺癌靶向治疗耐药了该怎么办的课程，在课程的最后林根教授回答了觅友们关于耐药最常见的10大问题。

　　有一篇文章说服药期间同时服用二甲双胍能提高耐药时间，我现在已吃了四个多月一代靶向药，现在同时服用二甲双胍，还能顶用吗？

　　林根教授：

　　在何勇教授做的临床研究中，二甲双胍联合靶向治疗初步看到有一定疗效，但是还需要积累一定的数据。在目前联合治疗的使用上，比如联合化疗、联合抗血管治疗都是有循证医学证据来支持的，因此可以考虑联合化疗或抗血管治疗。二甲双胍有一个非常大的优点——便宜，但是临床数据方面仍需要大量的循证医学证据来支持，如果得到更高级别的证据，我觉得可以做尝试。

　　抗血管生成药物有哪些？靶向药耐药后都能使用吗？没有基因突变可以用吗？联合抗血管生成药物可以延缓耐药吗？

　　林根教授：

　　抗血管药物在肺癌中有很多种，包括贝伐珠单抗、恩度、安罗替尼都是国家批准上市的。

　　靶向药耐药后都能应用吗？我们要看具体情况，如果是做过化疗，三线以上的我们首选安罗替尼；如果以前没用过，贝伐珠单抗可以和化疗联合应用，这些方案都是可行的。

　　没有基因突变是可以用抗血管药物的，也可以联合化疗，主要看患者的病情再做选择。

　　之前我们也有提到过针对靶向治疗，目前推荐两类联合治疗方案，一个是化疗，一个是抗血管治疗，一些临床数据可以看到联合治疗方案是可以提高患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等，延缓耐药的。

　　奥希替尼缓慢耐药后怎么办？

　　林根教授：

　　奥希替尼是第三代靶向药，耐药原因和一代靶向药耐药原因有些相似，最常见的就是EGFR出现了第三次突变，比如说C797S，如果是C797S反式突变，可以吃上一代药物联合三代药物同时控制。还有相当一部分耐药原因是出现了其他位点的三次突变，如果是c-MET扩增可以加上c-MET抑制剂。

　　如果奥希替尼耐药了，我们需要做基因检测，根据基因检测结果，采用相应的处理措施。如果基因检测没有发现特别有效的、有针对性的药物，可以尝试一下化疗；如果做了化疗但还在缓慢进展，可以采用一些局部的治疗手段，包括放疗等来增加对局部病灶的控制。

　　奥希替尼耐药后处理的原则和方法是多种多样的，希望觅友能把具体资料呈现给医生，让医生帮助你制定一个详细的计划。

　　奥希替尼耐药后基因检测T790M和C797S顺式突变，肺部氩氦刀，靠近主动脉的肿瘤做了植粒子，病人化疗不耐受，请问现在有好的方案吗？肺部植粒子后吃安罗替尼容易出血吗？

　　林根教授：

　　先回答一下最后一个问题，安罗替尼主要不良反应分1－4度，我们把3－4度的不良反应称为比较严重的不良反应，大部分觅友的不良反应主要以高血压为主，临床数据里出血风险不是很高，所以我建议不要太担心，可以多监测临床症状，有问题及时就医。

　　安罗替尼用在什么样病人里面需要特别重视呢？第一对于中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者，是禁用的；其他如重度肝肾功能不全患者、妊娠期及哺乳期妇女，也都是不能用的。

　　关于检测出T790M和C797S顺式突变的情况，我在之前的问题已经回答了，现在有一些个案的报道，需要多种药物联合治疗，但费用也非常高，除非经济能力非常好的，可以去做尝试，对绝大多数中国病人而言这个方案不太可行，而且疗效没有得到很多病人的验证，需要三思而后行。

　　另外一点对于化疗不耐受时，我们可以尝试一下免疫治疗，但每一种治疗方案都有自己的特性，所以选择免疫治疗也要在有经验医生的指导下进行。

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　　一代药耐药，没有T790M突变，后续怎么治疗？

　　林根教授：

　　首先我们不知道这位觅友耐药后是做了哪些基因检测，是血液检测还是组织检测？不同检测方法、靶点和样本会导致不同结果，如果只做一个T790M检测了，那我强烈建议要做更多检测，看看还有没有其他原因的耐药。如果已经做了很多基因检测，都没有发生突变，那要看是血液检测还是组织检测，因为血液检测的精准率低于组织，决定治疗方案时，需要根据更精准的组织检测结果。

　　当精准检测后发现没有相应的靶点可以用药时，化疗的有效率可以高达40%左右，如果化疗再失败了，我们也可以考虑选择免疫治疗。

　　小细胞肺癌没有靶向药可以用，可以用抗血管生成药物治疗吗？

　　林根教授：

　　小细胞肺癌目前没有严格意义上的靶向药可用，但是可以用抗血管药物，特别是安罗替尼，在小细胞肺里也获得了一个适应症，但是安罗替尼也是在化疗失败后去尝试的，一线没有数据，所以我们临床医生用药时，是严格把控适应症的。

　　靶向药耐药后的初期表现是怎么样的？如何判断耐药？两个月复查一次够吗？

　　林根教授：

　　首先不需要复查太频繁，除非在康复期间症状出现明显变化，需要尽快复查；如果没有特殊变化，一般2-3个月复查一次是够的。

　　症状加重可能代表出现耐药，但耐药一定要依据影像学这样的确诊方式来判断，医生建议每2-3个月要进行复查，用于判断病人是否产生耐药、发生疾病进展。

　　从今年四月份CEA（癌胚抗原）不断开始上涨，但胸部CT复查肿瘤有在缩小，这会是缓慢耐药吗？

　　林根教授：

　　首先CEA是不断地在上升，我们要高度怀疑有没有耐药的可能，但判断是否耐药必须要做全面的复查。这位觅友只检查了胸部CT是不够的，还要看是否有其他新的病灶，比如脑部出现病灶或者其他转移灶。一旦有新的病灶，即便胸部CT检查结果表明肿瘤控制的很好，CEA照样也会升高，所以建议做一个全面的复查，来排除病情进展的可能，单纯做胸部CT是不够的。

　　ALK融合突变但丰度只有13%，是说服用靶向药后很快就耐药吗？如果是要怎么治疗呢？

　　林根教授：

　　这个觅友的信息不足、问题较为笼统所以不太好回答。

　　首先来讲突变丰度的问题，突变的丰度13%并不低，如果没有做过靶向药治疗，再治疗后通过复查CT看药物疗效；如果这位觅友是经过靶向药治疗后再次检测突变，且用的都是组织检测，则突变丰度之间的差异没有可比性。因为每次活检的组织标本，癌细胞的占比不同，会很大程度上影响到突变丰度，因此用组织检测出的丰度没有可比性，但用血液检测出的丰度是有可比性的。

　　三代药纳入一线治疗，可以把目前已经服用了一个月有效的一代药换成三代药，这样会延缓耐药的时间吗？

　　林根教授：

　　如果经济没有问题的话，根据目前的研究及临床经验，建议可以更改三代药物。

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