谈一谈PD-(L)1单抗的最新进展

　　2019年09月07-10日，2019世界肺癌大会(WCLC2019)在西班牙巴萨罗那召开，会议上公布多项肺癌临床试验数据，备受关注的包括KRASG12C抑制剂AMG510,RET抑制剂selpercatinib，呋喹替尼等，除此外，PD-(L)1单抗的更新同样令人关注。

　　本文首先汇总8个WCLC2019上公布关键临床数据/临床进展，其中3项临床3期关键数据均十分重要；另外，本文列举了TMB饱受争议的几个相关临床试验数据；最后，文章会简单讲一下最近该领域内罗氏Tecentriq一项关键注册审评进展，联合化疗获批用于非鳞非小细胞肺癌一线是一个里程碑。

　　一．写在WCLC2019：PD-(L)1单抗的临床数据更新

　　备注*更多详细数据见摘要WCLC2019MA11

　　WCLC2019中更新的PD-(L)1单抗临床试验中，卡瑞利珠单抗、durvalumab和帕博利珠单抗中国一线非小细胞肺癌的临床数据更新备受关注！

　　二．PD-L1orTMB:生物标志物之争

　　PD-L1作为生物标志物已经用于临床实践，帕博利珠单抗的关键临床数据Keynote-024，Keynote-042，卡瑞利珠单抗SHR-1210-201等证实PD-L1与患者临床收益相关联。

　　但是，TMB，肿瘤突变负荷，是否能够作为生物标志物，是否与临床获益相关一直是一个悬而未决的问题。

　　Checkmate-227：低肿瘤突变负荷患者PFS收益接近无法解释

　　Nivolumab著名的Checkmate-227临床中，生物标志物便是肿瘤突变负荷TMB，临床数据显示，TMBhigh(>10mut/Mb)患者中，Opdivo+Yervoyvs化疗表现出PFS获益，但是TMB<10mut/Mb患者Opdivo+伊匹单抗vs化疗，PFS23%vs22%，PFS获益相近！

　　WCLC2019：仍无有力证据证明TMB与临床收益之间的关系

　　OA04.05：KEYNOTE-021:TMBandOutcomesforCarboplatinandPemetrexedWithorWithoutPembrolizumabforNonsquamousNSCLC

　　OA04.06-EvaluationofTMBinKEYNOTE-189:PembrolizumabPlusChemotherapyvsPlaceboPlusChemotherapyforNonsquamousNSCLC

　　总结来看，以上3项临床试验至少说明，TMB作为一个生物标志物远未成熟，如何测定TMB大小仍是一个饱受争议的问题！

　　三．Tecentriq收获多个一线疗法：市场业绩迎来高速增长期

　　全球已上市的3款PD-L1单抗中，罗氏Tecentriq和阿斯利康Imfinzi是其中2款市场业绩表现良好的单品。2019年，Tecentriq全球销售额预计突破20亿美元，Imfinzi预计会接近15亿美元，双双成为重磅炸弹药物。

　　注：2019年Q3,Q4为笔者预测

　　就目前来讲，Tecentriq临床开发和适应症拓展远比Imfinzi顺利，受益于非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、广泛期小细胞肺癌等多个一线疗法的获批，尤其是最近欧盟批准Tecentriq联合化疗非小细胞肺癌一线适应症，可以预测，2019年Tecentriq增速将会明显加快。两款产品的未来趋势展望：

　　1.Tecentriq在2018年底至今，获批多个适应症。肺癌已获突破，"三联疗法"、联合化疗已经收获非小细胞肺癌一线；同时，三阴乳腺癌和广泛期非小细胞肺一线疗法也已获批；

　　2.能够预测，Tecentriq未来几年市场销售将会十分积极稳健，2019年将可能进入全球销售额TOP50，2020年，Tecentriq全球销售额将一定会突破30亿美元；

　　3.Tecentriq的未来临床开发方面，Tecentriq会在头颈癌、肾细胞癌、结直肠癌、三阴乳腺癌一线上积极拓展，同时努力探索药物在早期非小细胞肺癌的临床收益，努力将Tecentriq应用于尿路上皮癌一线治疗和三阴乳腺癌辅助治疗；

　　4.Imfinzi上市至今，适应症仍是2个，未来1年内，预计会收获一个广泛期小细胞肺癌一线疗法，这将是Imfinzi一个备受期待的里程碑，也将是其收获的第一个一线疗法；

　　5.Imfinzi上市至今，III期NSCLC适应症为其市场销售额奠定了扎实的增长基础，但是明显看到，该适应症所带来的驱动力快释放完了，未来广泛期小细胞肺癌一线所带来的业绩增长也不会大；

　　6.Imfinzi的适应症拓展并不顺利，除了III期非小细胞肺癌PACIFIC，广泛期小细胞肺癌CASPIAN外，其他鲜有积极进展。

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