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奥希替尼强力入脑,完美控制厄洛替尼耐药脑转及罕见突变脑转患者!

发表时间:2019-09-16 16:57:00

  接受一代EGFR-TKI治疗的EGFR突变型NSCLC,约1/3的患者疾病进展是因为脑和/或脑膜转移,这类患者预后不良。多项研究表明,第三代EGFR-TKI奥希替尼能克服上述瓶颈。2019WCLC大会更新了2项案例,提示奥希替尼有效控制脑转移的同时,也能够强力抑制EGFR常见和EGFR罕见突变。


  案例一:奥希替尼对EGFR常见突变脑转患者,无论一线二线颅内控制力都极强


  首先以全球肺癌大会的一项真实案例,介绍奥希替尼对T790M突变脑转移的显著疗效。


  奥希替尼治疗T790M突变脑转移患者,至今持续缓解(EP1.14-42)


  一位57岁女性,无吸烟史,2009年7月出现持续咳嗽和咳血。CT显示左上肺门5.5cm肿块,脑MRI显示左侧中央前回存在4mm的转移灶,确诊为肺腺癌。考虑患者的呼吸症状和咳血,患者予含铂双药化疗同步外放射治疗,随访反馈部分缓解。


  基因检测提示EGFR19号外显子缺失,因此患者开始口服厄洛替尼150mg/d。治疗6个月后,肺部残留病灶和脑转移灶消退,患者继续服用厄洛替尼达7年。直到2017年3月,患者出现头痛和运动失调。


  脑MRI显示左小脑出现新的肿块3.9cm,左侧中央前回出现新发病灶。手术切除小脑转移灶后,肺部病灶组织行基因检测,显示EGFR19外显子缺失和T790M突变。术后立体定向放射治疗手术部位,同时开始口服奥希替尼80mg/d。最终从刚确诊非小细胞肺癌至今10年,患者病灶依旧持续缓解。


  奥希替尼强效入脑机制揭秘


  奥希替尼的入脑能力为何强劲?早在临床前研究就已证实,奥希替尼的入脑能力要比一代的其他的三代同类竞品要强。同样的给药时间下,右图的吉非替尼组尚未有入脑剂量,左图的奥希替尼组足已经达到了一定的入脑浓度。


  奥希替尼强力挽救无T790M的软脑膜转移患者


  脑转移中的脑膜转移是一项严峻的治疗难题,患者预后极差。奥希替尼作为入脑性较强的TKI类药物,在脑膜转移上也取得了不错的成绩。下面的案例完美证实了这一点,同时也证实了奥希替尼对无T790M的EGFR常见突变的有效抑制。


  2015年3月,一67岁女性患者,诊为晚期肺腺癌,检测有EGFR19del,肺、纵膈、骨及无症状脑多发转移,服用厄洛替尼治疗。2015年9月,患者出现复视,经影像及腰椎穿刺检查诊为脑转移进展及新发软脑膜病灶。患者改用大剂量“脉冲式”厄洛替尼治疗,尝试控制脑病灶,但随后出现骨、肺及脑多发转移,以失败告终。此时,患者复视症状仍在,血浆T790M突变为阴性,由于已无其他可选方案,患者改用奥希替尼80mg/天治疗,希望能通过奥希替尼入脑能力来控制病情。结果不负所望,奥希替尼不但解决了复视症状,脑脊液检查也未发现癌细胞,同时脑部MRI示脑皮层病灶缩小。奥希替尼对患者脑病灶的疗效持续了一年以上,并且全身性疾病控制也很稳定。


  FLAURA研究:奥希替尼也能用于一线,颅内病灶的控制和预防并举


  同上述案例,奥希替尼不是只能用于T790M突变,也能一线用于EGFR常见突变的脑转移患者,延长进展时间。近日国内也获批了一线的适应症。


  经典的III期FLAURA试验中,将奥希替尼头对头对比一代靶向药(吉非替尼、厄洛替尼)一线治疗EGFR19/21突变的患者。对于CNS转移的患者,奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药,分别为15.2mvs9.6m。一线控制脑转移能力依然强悍。


  奥希替尼还能有效预防脑转移。在所有556例患者中,出现CNS转移进展(包括新发及已知脑转移)的发生率分别为奥希替尼组6%(17例)及1代靶向药组15%(42例),治疗过程中奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少,说明奥希替尼对于脑转移的防治有更好的效果。另外,在治疗过程中两组分别新出现3%(奥希替尼组)及7%(1代靶向药组)的脑转移患者,同样印证了奥希替尼强劲的预防脑转的能力。


  案例二:奥希替尼对EGFR罕见突变的强效抑制和完美颅内控制力


  奥希替尼不仅对EGFR常见突变的高效抑制,对EGFR罕见突变甚至脑转移的疗效,在2019WCLC大会有多项研究报道。


  奥希替尼完控G719S和L861Q共突变,强控脑转移(P2.14-68)


  76岁男性,有吸烟史(60包-年),有2周精神混乱和癫痫病史。CT显示,脑部多个病灶伴中度水肿,除肺部病灶,伴颈部、纵隔淋巴结、肝、肾上腺和骨转移。组织活检提示为原发性ⅣB期肺癌伴肉瘤样分化,PD-L1为10%。等待NGS测序结果的同时,开始K药+紫杉醇+卡铂的系统治疗,没有临床证据证明方案有效。在即将第二周期治疗的前一天,NGS结果提示EGFRG719S(等位基因频率为49.7%)和L861Q(等位基因频率为50.8%)共突变。


  根据近期的研究报道,开始奥希替尼治疗,80mg/天。几周后,临床症状明显改善,神经症状有所缓解。治疗42天后,PET-CT显示完全缓解,脑MRI显示明显缓解。患者的耐受性良好,这也是首例表明奥希替尼对EGFR罕见突变患者的脑转移灶的强效控制。


  奥希替尼单药治疗EGFR20ins,疾病控制率为100%


  来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR20ins患者疗效的回顾性研究。研究中有6例EGFR20-ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗,都是晚期肺腺癌患者,主要是女性(5/6),中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移,患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗,其他都是≥2线治疗,且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFRTKI治疗。中位随访时间为6.2个月。四例(67.7%)患者获得部分缓解(PR),两例患者(33.3%)获得稳定疾病(SD),疾病控制率100%。


  奥希替尼治疗EGFR罕见/复杂突变,ORR为50%


  ASTRIS是一项正在进行的奥希替尼治疗T790M+非小细胞肺癌的国际真实世界研究,来自2019WCLC摘要(P2.14-59)。研究者进一步分析奥希替尼对罕见突变/复杂突变的疗效。罕见突变包括:T790M+G719X、T790M+S768I、T790M+ex20ins。复杂突变包括:T790M+两个或两个以上突变。研究分析共3015例肺癌患者,口服奥希替尼80mg/天。其中53例患者存在罕见/复杂的EGFR突变。罕见/复杂突变组的ORR为50%,中位PFS为8.1个月,中位TTD为9.0个月;总体患者的ORR为57%,中位PFS为11.1个月,中位TTD为13.5个月。总体生存数据尚不成熟。


  虽然罕见/复杂突变亚群的临床获益低于总体患者,但是研究结果支持这样的异质性人群使用奥希替尼治疗。


  真实案例:奥希替尼完控G719X和S768I共突变


  2019WCLC(EP1.01-59)还公布了另一项案例,肺腺癌患者术后标本基因检测显示,EGFRG719X和S768I共突变。肿瘤复发后,患者开始服用奥希替尼,治疗18.2个月,疗效评估为部分缓解(PR),随访仍在进行中。案例再次表明,奥希替尼对复杂的EGFR罕见突变有较好的疗效。


  奥希替尼治疗三种罕见突变的疗效不同,L861Q的ORR最高,为77.8%


  针对不同的罕见突变,奥希替尼的疗效也不同。在一项研究中,奥希替尼治疗G719X的ORR(客观有效率)为57.9%,DCR(疾病控制率)为89.5%;对S768I的ORR为37.5%,DCR为87.5%;治疗L861Q的ORR为77.8%,DCR为100%。


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