中期肝癌一线治疗新疗法！乐伐替尼加倍延长生存期，提高有效率

　　肝细胞癌（HCC）是全球第三大癌症死亡原因。最新数据显示，2018年全球共有78万余人死于HCC。而我国更是肝癌大国，每年肝癌新发病例和死亡病例约占全球的一半。

　　肝动脉化疗栓塞术（TACE）是目前中期HCC的标准治疗方案，然而众所周知，中期HCC（BCLCBstage）是一种异质性很大的疾病，患者之间的肝功能、肿瘤负荷等差异较大，接受TACE治疗的效果也大相径庭。特别是对于肿瘤超出up-to-seven标准[即肿瘤数目（个）和最大肿瘤直径（cm）之和超过7]的中期HCC患者，TACE不仅效果不佳，还可能损伤肝脏储备功能，导致不良预后。全球范围内此类患者的治疗需求仍远远未被满足。

　　近日，《Cancers（Basel）》（影响因子6.16分）杂志发表的一项研究[1]首次发现，与标准TACE相比，仑伐替尼不仅可以延长总生存（OS）近一倍（37.9个月vs21.3个月），使死亡风险降低52%（HR0.48，95%CI0.16-0.79），而且客观缓解率（ORR）也提高了一倍多（73.3%vs33.3%，P<0.001），患者肝功能也得到了更好的保护，提出了此类患者的新一线优选治疗方案。

　　01、仑伐替尼：

　　超出up-to-seven标准的中期HCC的新希望

　　仑伐替尼是一种新型的分子靶向药物，已经在美国、欧洲及亚洲的多个国家（包括中国）获批用于一线治疗不可切除的HCC。REFLECT研究中，仑伐替尼组的主要终点OS不劣于索拉非尼组，次要终点无进展生存（PFS）、进展时间（TTP）及ORR也得到显著改善。

　　以往研究显示，在有过TACE史且TACE失败的中期HCC患者中，仑伐替尼具有显著且有临床意义的抗肿瘤作用，ORR达61.3%。而且，系统性治疗相比TACE在治疗期间保护肝功能方面更具优势。据此，研究人员假设超出up-to-seven标准的中期HCC患者接受仑伐替尼初始治疗相比TACE能带来更好的预后。

　　基于仑伐替尼治疗高肿瘤负荷HCC具有高肿瘤缓解率（40.2%），同时不损伤肝功能。本研究旨在验证在肿瘤超出up-to-seven标准的HCC中期患者中，仑伐替尼初始治疗相比传统TACE（cTACE）能否改善OS。

　　研究于2006年1月至2018年12月连续纳入642名接受仑伐替尼或cTACE治疗的患者。本研究纳入其中37名初始使用仑伐替尼的患者以及139名以cTACE作为初始治疗的患者符合入选标准（不可切除、超出up-to-seven标准、无既往TACE/系统性治疗、无血管侵犯、无肝外扩散和肝功能Child–PughA级）（图1）。

　　经过倾向评分匹配后，研究比较了30名接受仑伐替尼治疗的患者以及60名接受cTACE初始治疗的患者的结果。

　　1.仑伐替尼可更好保护肝功能

　　尽可能保护肝功能是提高HCC治疗缓解率的关键之一，然而多项研究发现，TACE治疗会导致急性或慢性肝功能恶化，特别是对于接受低选择性TACE的高肿瘤负荷患者。该研究对比了仑伐替尼及cTACE对患者肝功能的影响。

　　研究以白蛋白-胆红素（ALBI）评分来评估患者的肝功能，结果显示：从基线到治疗结束，仑伐替尼组患者肝功能基本没有变化（-2.61~-2.61，P=0.254）；cTACE组85.0％的患者肝功能在第一个月时就开始下降，特别是在第3个月时和治疗结束时，两组之间的差异更加明显（P<0.01），与基线相比治疗结束时cTACE组患者的肝功能下降明显（-2.66~-2.09，P<0.01）（图2）。

　　2.仑伐替尼显著改善OS、PFS、ORR、CBR和DCR

　　该研究提示，与cTACE相比，仑伐替尼显著改善了治疗有效率。仑伐替尼组患者的ORR增加了一倍多（73.3%vs33.3%，OR0.18，P<0.001），临床获益率（CBR）增加了近2倍（96.7%%vs36.7%，P<0.001），疾病控制率（DCR）更是达到了100%（vs53.3%）（表1）。

　　在仑伐替尼组的30名患者中，有2名达到完全缓解（CR），20名达到部分缓解（PR），8名疾病稳定（SD）。

　　仑伐替尼同样带来了显著的生存获益。与cTACE组相比，仑伐替尼组患者的OS延长了近一倍（37.9个月vs21.3个月，P<0.01），患者死亡风险降低了52%（HR0.48）（图3）；PFS获益则更加显著，相比cTACE组延长了4倍多（16.0个月vs3.0个月，P<0.001）（图4）。

　　3.仑伐替尼安全性良好

　　该研究中，仑伐替尼组和重复TACE组（中位TACE周期为3次）的中位治疗持续时间分别为13.1个月和8.2个月。没有患者因不良事件停止仑伐替尼治疗。安全性方面，在30名仑伐替尼治疗患者中没有观察到严重不良事件或新的安全性事件。

　　02、超出up-to-seven标准的中期HCC：

　　仑伐替尼有望成为新一线治疗标准

　　超出up-to-seven标准的中期HCC患者的治疗需求尚未被满足，而这项研究结果表明，与cTACE相比，仑伐替尼可以在保护肝功能的同时，显著延长OS、PFS以及改善ORR、CBR和DCR。

　　对于符合up-to-seven标准的中期HCC患者，超选择性cTACE可能仍是标准治疗方案，其能达到相对较高的缓解。然而，对于超出up-to-seven标准的中期HCC患者，仑伐替尼能够预防肝功能恶化并达到相比TACE更高的缓解率，因此其可能是此类患者的优先一线治疗选择。

　　参考文献：

　　[1]KudoM,UeshimaK,ChanS,etal.LenvatinibasanInitialTreatmentinPatientswithIntermediate-StageHepatocellularCarcinomaBeyondUp-To-SevenCriteriaandChild-PughALiverFunction:AProof-Of-ConceptStudy.Cancers(Basel).2019;11(8)

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