放化疗进展时用PD1的OS可达26个月，盘点今后III期肺癌治疗格局

发表时间：2019-09-18 22:05:00

　　有三分之一的非小细胞肺癌（NSCLC）患者确诊时属于III期（临床分期），其中大部分已经失去手术机会，这类患者标准治疗方案为放化疗（CRT）。不过，放化疗后大部分患者还是容易出现肿瘤复发，秉着放疗可增敏肿瘤“新克星”PD1/PDL1的理论依据，以及PACIFIC研究结果（放化疗稳定后可用PDL1进行巩固）的借鉴，III期（局部晚期）肺癌在放化疗进展后在二线使用免疫治疗按理来说也是一种可行的治疗方案，但一直没深入探讨，今天就给分享这种模式的疗效数据。

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　　III期NSCLC患者放化疗进展时，用PD1效果佳，优于晚期患者

　　研究纳入患者人群

　　该研究回顾性分析2013年3月-2018年4月在放化疗进展后，二线接受PD1单抗治疗的IIIA或IIIB期NSCLC患者。共分析了20例符合纳入标准的患者，90%为男性，70%为鳞癌，40%患者PDL1表达为阳性（TPS≥1%），90%患者既往接受同步放化疗（其余为序贯放化），95%接受含顺铂的化疗方案，所有患者放疗剂量都≥60Gy，在同步放化疗后有90%患者达到部分缓解PR（其余为疾病稳定SD）。这些患者在放化疗进展后都未接受过其他治疗方案，使用PD1单抗的种类大部分为O药（纳武利尤单抗，Opdivo），占了95%。末次放疗至使用PD1单抗的中位时间为9.3个月，大部分患者肿瘤复发模式为远处进展（占了75%）。

　　研究结果

　　结果显示，局晚期患者在放化疗进展后二线使用PD1的ORR（客观有效率）为45%，DCR（疾病控制率）为65%，疾病进展率为20%，其余3例无法评估疗效。截至数据分析，共有8例患者死亡，12例患者仍存活，其中7例还在接受PD1治疗。

　　中位PFS（无进展生存期）为8.4个月，12个月PFS率为28.5%。中位OS（总生存期）为26.2个月，1年OS率为50%，2年OS率为25%。

　　为了分析影响ORR和PFS的因素，研究者进行了多元分析，发现非鳞癌（比值比OR为0.08，P=0.02）、序贯放化疗（OR为无法评估，P=0.09）及CRT至PD1的使用间隔时间短（＜9.3个月）（OR为0.0048，P=0.005），与更好的疗效（ORR）有关。另外，男性、非鳞癌及CRT至PD1的使用间隔时间短（＜9.3个月）是优势因素，这些患者PFS更长（分别为9vs1.2个月，26.8vs3.8个月，17vs4.9个月）。

　　本研究分析的样本量较小，预测因素仅作为参考。不过在结果中可以看到，无论是ORR或PFS的获益，都与末次放化疗至使用PD1的间隔时间有关，时间越短疗效越好。

　　安全性方面，35%患者出现免疫相关不良反应（irAE），5%患者出现3-4级irAE，有30%患者因AE而停药。最常见的irAE为甲状腺机能减退，只有1例患者出现肺炎。无治疗相关性死亡。

　　研究小结：III期肺癌二线用PD1治疗效果比晚期（IV期）患者更好，应注重局晚期肺癌的免疫用药，以期做到如早期肺癌般的长生存

　　①我们知道，III期NSCLC介于可手术与不可手术之间，情况尴尬，针对不可手术患者的目前治疗模式以放化疗为主，病情控制稳定后序贯PDL1单抗I药（德瓦鲁单抗，durvalumab）进行巩固治疗，免疫治疗在III期肺癌易经理有一席之地。这也是本研究无法纳入更多只做放化疗（未用I药巩固）患者的原因。

　　②本研究中，III期患者二线使用PD1的ORR为45%，中位PFS为8.4个月，中位OS为26.2个月。间接对比，无论是ORR、PFS或OS，疗效都优于晚期（IV期）患者（CheckMate017/057和Keynote011数据显示，K/O药二线ORR为19-36%，PFS为2.3-4个月，OS为1年左右，这些研究中81%-92%都为IV期患者）。因此，免疫治疗不仅在IV期肺癌用，用于III期肺癌获益更多，也告诉大家可以努力把III期肺癌做到接近早期肺癌般的长生存。

　　③本研究间接说明了放疗可以增敏免疫治疗。几项研究显示，局部放疗可以诱导肿瘤特异性免疫抗原记忆反应，并增加CD8阳性T细胞分析干扰素-g，引起肿瘤细胞PDL1表达上调。同时，放疗与免疫治疗间隔时间越短，效果似乎越好。在PACIFIC研究中也发现，放化疗后14天内序贯I药治疗的PFS优于14天后的患者。

　　针对III期局晚期不可手术NSCLC患者，由于尚未出现远处转移，通过局部积极抢救及免疫治疗，竭尽所能将生存时间最大化才是正确的治疗思路。目前，III期不可手术肺癌的国内外治疗手段及疗效如下。

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　　III期不可手术NSCLC治疗方案布局：五种方法疗效对比

　　对于局部晚期不可切除的肺癌患者，放化疗必不可少。放疗可以控制甚至消灭肿瘤的局部原发病灶，提高了肿瘤的局部控制率；化疗除了对全身病灶有控制作用外，对存在于血倒、淋巴道内的为转移灶也有一定的杀伤作用，能有效防止远处的转移，两者还具有相互增敏的作用。

　　近年，随着PACIFIC研究的成功，免疫治疗进阶III期肺癌，与放化疗打配合战，延伸出以下五种治疗方案。

　　序贯放化疗

　　指先进行放疗后，再进行化疗。这种方案优点是避开了放疗、化疗同时进行时毒副反应的叠加，不良反应低，患者耐受性较好，因此在中国体质偏弱的患者多用。Furuse和Zatloukal两项研究显示中位OS在12.9-13.3个月之间，5年生存率为8.8%-10%。

　　同步放化疗

　　指放疗与化疗同时进行，是国际指南的金标准。同步放化疗的治疗强度更高，对肿瘤杀伤能力更强。研究显示，同步放化疗的生存获益明显优于序贯放化疗，中位OS可以达到16.5-16.6个月（Furuse和Zatloukal两项研究），5年生存率为15.8%-19%。但序贯放化疗对患者体质要求较高，有些中国患者难以承受得住这种方案副反应，因此同步放化疗在国外多用。

　　先放化疗，进展后二线使用免疫治疗

　　具体可见以上大篇幅介绍的研究，这里不再展开说明。

　　同步放化疗达到疾病稳定，用I药巩固治疗

　　在进行同步放化疗后，肿瘤达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）时，1-42天内使用I药进行巩固治疗1年，通过免疫药物疗效持久且低毒的特点，来降低肿瘤复发及转移的发生。该治疗方案是基于PACIFIC三期国际研究，结果显示，相比于放化疗序贯安慰剂，放化疗序贯I药的中位PFS延长了2倍以上（17.2vs5.6个月），3年OS率也更高（57%vs43.5%）。这种方案是目前美国NCCN指南对于III期不可手术NSCLC的唯一推荐治疗手段。除了I药，K药也有早期的数据，汇总成下表。

　　另外，考虑到中国患者的体质及EGFR/ALK突变高发生率，基石药业展开了序贯放化疗后的PDL1单抗（CS1001）巩固治疗，名为GEMSTONE-301研究，在设计上更符合中国患者实情（用序贯放化疗，排除EGFR/ALK突变），结果值得期待。该研究目前火热进行中，有意报名的患者可在文末扫码加管理员进群报名，入组后可免费用药。

　　同步放化疗联合免疫治疗

　　用同步放化疗的同时再联合免疫的方法，将免疫治疗提前用，这是今后III期肺癌的发展趋势。目前公布的研究结果都较初步，I药也展开了同步放化+免疫的PACIFIC2三期临床研究，期待三联组合带来的结果。

　　备注：DETERRED研究part1为同步放化疗后序贯化疗+T药2周期，再用T药巩固一年；part2为同步放化疗联合T药序贯化疗+T药2周期，再用T药巩固一年。

　　以上各种方案各有千秋，目前国际认可的是同步放化疗序贯I药治疗，临床使用时可根据患者身体及经济条件进行方案选择权衡。最后，小编将以上5种方法的生存情况绘制成图，为间接对比，供III期不可手术切除的患者及医生们参考。

　　备注：PACIFIC代表同步放化疗达到疾病稳定后，用I药/安慰剂进行巩固治疗。PACIFIC2代表同步放化疗的同时联合免疫治疗。

　　参考文献：

　　1.YoshiakiAminoetal.Efficacyofanti?PD?1therapyforrecurrenceafterchemoradiotherapyinlocallyadvancedNSCLC.2019

　　2.GregDurmetal.PhaseIITrialofConcurrentChemoradiationwith

　　ConsolidationPembrolizumabinPatientswithUnresectableStageIIINSCLC.2018WCLC

　　3.StevenH.Linetal.DETERRED:PhaseIItrialcombiningatezolizumabconcurrentlywithchemoradiationtherapyinlocallyadvancednon-smallcelllungcancer.2018WCLC

　　4.S.J.Antoniaetal.DurvalumabafterChemoradiotherapyinStageIIINon–Small-CellLungCancer.2017

　　5.S.Peterselal.Safetyevaluationofnivolumabaddedconcurrentlyto