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EGFR EXON20插入突变研究进展

发表时间:2019-09-19 11:35:00

  EGFR20外显子插入(ex20ins)是EGFR基因突变的一种,在非小细胞肺癌中占1.8%,在所有EGFR突变中占12%。


  263例EGFR20外显子插入NSCLC检测出64种突变类型,最常见的是D770_N771>ASVDN(21%),N771_P772>SVDNP(20%),N771_H773dupNPH(8%)和A763_Y764insFQEA(6%),见图2。


  TP53等共存突变比例与EGFRex19del和L858R突变没有差异,见图3。


  260例EGFR20外显子插入NSCLC的中位年龄63岁,女性62%,腺癌90%,鳞癌或腺鳞癌0%,组织学类型不明确型8.8%,肉瘤样癌0.8%。肿瘤突变负荷(TMB)中位值3.6突变/Mb,与1318例EGFRex19del和L858R突变的TMB中位值一致。


  靶向药物


  EGFR20外显子插入发生在EGFR蛋白N端的C螺旋(C-helix)和活化环(A-loop)区,见图4。


  C螺旋区域的EGFR20外显子插入(绝大多数为A763_Y764insFQEA)对所有的EGFR-TKI敏感。活化环区域的EGFR20外显子插入对吉非替尼、厄罗替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼不敏感,而对波齐替尼(Poziotinib)和TAK-788(AP32788)敏感,阿法替尼脉冲方案和阿法替尼或奥希替尼联合EGFR单抗也有一定的有效率。


  耐药机制


  体外研究结果显示,T790M和C797S突变是EGFR20外显子插入的主要耐药突变,见表1。


  在波齐替尼的二期临床中,对20例耐药患者进行了基因检测,发现4例患者有EGFRT790M,V774A和D770A点突变。其它耐药机制如MET扩增,KRAS突变和EMT等与传统EGFR突变患者特点类似。


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