明星抗癌疗法CAR-T还能治疗心脏病

　　心血管疾病和癌症，是全世界“数一数二”的健康杀手。如果有一种疗法可以同时剑指两大杀手，无疑将造福无数患者。

　　顶尖学术期刊《自然》今天上线了一篇重磅研究，来自美国宾夕法尼亚大学的科学家们展示了一种癌症免疫疗法治疗心脏病的巨大潜力。利用经基因改造的免疫细胞，研究人员帮助高血压性心脏病小鼠恢复心脏功能。这项结果为开发心脏病免疫疗法提供了概念验证。

　　说到CAR-T细胞，很多人知道它是抗癌领域迅速崛起的一项新疗法。简单来说，这种治疗的原理是通过基因工程的改造，让癌症患者的免疫T细胞装上识别癌细胞的“嵌合抗原受体”(简称CAR)，从而精准摧毁癌细胞。CAR-T细胞疗法已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗一些白血病和淋巴瘤，取得了卓越的疗效。

　　“用患者自己的细胞来对抗癌症，是过去十年里最有前景的研究突破之一。” 此次研究的通讯作者Jonathan Epstein教授说。不过，作为世界知名的心脏病专家，他对CAR-T细胞疗法的兴趣和别人不同：“让我们兴奋的是，我们能利用同样类型的技术来解决其他广泛的常见病。”

　　心脏病就是一类最为常见的疾病。在很多类型的心脏病中，患者常会出现一种叫作“心肌纤维化”(cardiac fibrosis)的情况，心脏内会因此形成瘢痕。过度心肌纤维化导致心脏弹性下降，影响心脏供血功能，是心血管疾病发病和死亡的重要原因。

　　然而，目前没有直接针对过度心肌纤维化的疗法，也很少有干预措施可以改善这类患者的心脏功能。

　　Epstein教授领衔的研究团队尝试用CAR-T细胞疗法来填补这一空白。从心肌纤维化的产生原因来看，是构成心脏的重要细胞——成纤维细胞在慢性炎症或心脏受损后发生了活化，造成细胞外基质沉积。如果去除活化的心脏成纤维细胞，可以缓解心脏僵硬。

　　▲心肌纤维化(图片来源：参考资料[2])

　　顺着这一思路，研究团队开始设计靶向和去除活化成纤维细胞的工程化T细胞。

　　第一步，研究人员在小鼠模型上展开概念验证。利用遗传学方法，他们让小鼠的心肌成纤维细胞上表达一种人工抗原。在用试剂处理后，这些小鼠出现的症状与高血压引起的心脏病类似，包括左心室肥大、收缩和舒张功能障碍，以及多处心肌纤维化。

　　随后，研究团队用工程化T细胞处理了一组小鼠。这些T细胞的表面带有相应受体，理论上可以特异靶向那些表达了人工抗原的成纤维细胞。经过4周，接受“治疗”的小鼠表现出心脏纤维化显著少于对照的可喜现象。

　　验证这种策略的可行性后，研究人员开始寻找真正由活化成纤维细胞特异表达的蛋白，作为细胞疗法的靶标。为此，他们首先利用RNA序列数据库，分析心脏病患者和健康人的心脏成纤维细胞在基因表达上有什么显著差别，从中找出了一种候选靶蛋白：成纤维细胞活化蛋白(FAP)。

　　▲肥厚型心肌病(HCM)和扩展型心肌病(DCM)患者的心脏内FAP蛋白表达量显著偏高(图片来源：参考资料[1])

　　接着，利用和抗癌CAR-T细胞相同的原理，研究者将T细胞设计为靶向FAP的CAR-T细胞，分两次输注到高血压性心脏病模型小鼠体内。

　　治疗结果非常明显!改造后的CAR-T细胞可以识别FAP蛋白，并显著减少了心肌纤维化。不仅如此，小鼠心脏的收缩和舒张功能也在4周时间内得到了改善。

　　▲FAP CAR-T细胞靶向心肌纤维化(图片来源：参考资料[1])

　　“我们的研究结果表明，工程化T细胞或许不止用于治疗癌症，还可以拓展成为心脏病的有效疗法。”第一作者Haig Aghajanian博士总结道。

　　尽管已从细胞因子水平、心肌毒性相关基因的表达等多方面在小鼠模型上检验了安全性，作者仍指出，在用于治疗人类心脏病之前，需要做更多的工作来最大程度地降低安全风险，并确定本研究鉴定出的蛋白是否是最佳治疗靶标。

　　无论如何，这一首开先河的研究让我们看到了新兴免疫疗法在治疗心脏病上的广阔前景，我们期待后续研究的结果。

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