赫赛汀发明团队获2019年拉斯克奖 了解乳腺癌五千年攻坚史

　　9月10日，受业界高度关注的2019年拉斯克奖(The Lasker Awards)正式揭晓。在生命科学和医学领域, 拉斯克奖素有“诺贝尔奖风向标”之称。今年的拉斯克基础医学研究奖颁发给了发现B细胞和T细胞的两名科学家马克斯·库珀(Max D. Cooper)博士和雅克·米勒(Jacques Miller)博士，拉斯克临床医学研究奖颁发给了有“乳腺癌救命药”之称的赫赛汀(Herceptin)的发明团队：迈克尔·谢泼德(H. Michael Shepard)博士，丹尼斯·史莱门(Dennis J. Slamon)博士，以及阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich)博士。

　　▲赫赛汀发明团队，2019年拉斯克临床医学研究奖得主(图片来源：laskerfoundation.org)

　　说到乳腺癌，大家应该并不陌生。乳腺癌是人类第二高发癌，更是女性癌症死亡的主要原因。人类与乳腺癌的战斗史，可以追溯到公元前30世纪的古埃及时代。在考古人员出土的约公元前3000年～2500年的古埃及艾德温·史密斯外科手术手稿(Edwin Smith Surgical Papyrus)中，就有乳腺癌病例的记载，但对于乳腺癌的治疗方法，该手稿上的记载是“无”。

　　▲艾德温·史密斯纸草文稿(Edwin Smith Papyrus)(图片来源：参考资料[3])

　　随着科技进步和医学发展，科学家们已开发出一系列对抗乳腺癌的疗法。本文中，药明康德内容团队将通过对乳腺癌治疗的“前世今生”进行梳理，带大家一览，在几千年的历史长河中，人类如何与乳腺癌斗智斗勇。

　　从“黑胆汁”到“切、切、切”

　　关于乳腺癌病因的探索，最早可以追溯到希波克拉底(Hippocrates)时代。这名“医学之父”认为，乳腺癌是身体里的“黑胆汁”聚集过多引起的一种全身性疾病。在此基础之上，古罗马名医盖伦(Gallen)提出，如果乳腺肿瘤的位置易于切除，则可以通过手术进行治疗。也是从那时起，乳腺癌正式进入手术治疗时代。

　　早期文献记载显示，当时乳腺癌手术主要以单纯肿瘤切除为主，而且病发率及死亡率非常高，患者预后极差。直到文艺复兴时期，科学家们才开始钻研乳腺解剖学和乳腺致病机理，手术也开始从只切除乳腺肿瘤扩大到切除肿瘤周围的一些组织甚至整个乳房。到了十八、十九世纪，这种“切、切、切”的理念又得到了外科医生的进一步“发扬光大”，因为医学界认为乳腺癌是一种局部疾病，通过扩大手术范围就有可能根治这种顽疾，其中美国外科专家威廉?豪斯泰德(William Halsted)博士更是凭此被载入了乳腺癌外科史册。

　　▲威廉?豪斯泰德博士(图片来源：John H. Stocksdale [Public domain])

　　1882年，豪斯泰德博士创立“乳腺癌根治术”(又称“Halsted手术”)，将切除范围从乳腺拓宽到周围的淋巴和胸肌。在豪斯泰德博士看来，乳腺癌转移的第一站是区域淋巴结，随后才进入循环系统转移到身体其它部位，因此完整切除肿瘤及区域淋巴结就可能治愈乳腺癌，而切除胸肌可以避免肿瘤残余。根据豪斯泰德博士在1894年发布的数据，Halsted手术使乳腺癌手术复发率由当时的58%～85%降至6%，效果非常显著。但是该手术有一大缺点——会对患者身体造成永久性的损伤，而且研究人员后来发现它并没有提高患者的整体生存率。

　　但在乳腺癌外科史上，Halsted手术仍具有重要意义，在20世纪上半叶之前，该手术一直是乳腺癌外科治疗的金标准。直到20世纪中叶以后，科学家逐渐认识到乳腺癌从发病起即是全身性疾病，盲目扩大切除区域并不能改善患者预后，Halsted手术才开始逐渐退出舞台。

　　奶牛引发的内分泌治疗

　　在Halsted手术诞生后的半个多世纪里，乳腺癌的治疗方法迎来了重大突破，除了放疗、化疗这两种癌症的通用疗法之外，一种乳腺癌特有的治疗方法也悄然出现。

　　19世纪末，英国外科医生乔治·比特森(George Beatson)先生发现有些乳腺癌在患者停经后会暂时变小。曾经在苏格兰牧场工作过的比特森知道，摘除卵巢可以延长奶牛的泌乳期。这两种现象引发了比特森的大胆猜想：人类的卵巢也可能控制着乳腺细胞的增殖。

　　▲乔治·比特森先生(图片来源：Warneuke [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)])

　　事实证明，比特森的猜想是正确的。3例晚期转移乳腺癌患者在接受了卵巢切除手术后，她们的肿瘤生长的确得到了抑制。1896年，该研究成果在《柳叶刀》上一经发表，便引起了医学界的广泛关注，从此开启了乳腺癌内分泌治疗。比特森先生也因此被后人称为“癌症内分泌治疗之父”。不过当时的医学界并不明白其中的奥妙，直到半个多世纪后，雌激素受体(estrogen receptor，ER)被发现，科学家们才逐渐揭开了这层迷雾。

　　今天的科学家们已经发现，雌激素、孕激素、生长激素等内分泌激素与乳腺癌的发生有着密切的联系。研究表明，大约60%的乳腺癌都是激素依赖型。因此，科学家们可通过开发抗激素药物来抑制这类癌细胞的生长。

　　1978年，首个抗雌激素药物他莫昔芬(三苯氧胺，tamoxifen)获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，标志着乳腺癌正式进入内分泌药物治疗时代。在过去四十年，乳腺癌内分泌治疗已取得长足的进步，除了以他莫昔芬为代表的选择性雌激素受体调节剂外，第三代芳香化酶抑制剂和促性腺激素释放激素激动剂类药物也相继登场。由于内分泌治疗是通过抑制或减少相关激素分泌来达到治疗目的，因此与手术、放疗、化疗相比，内分泌治疗的针对性和选择性更强，副作用较轻。

　　▲他莫昔芬分子结构式 (图片来源：Fuse809 [Public domain])

　　赫赛汀——划时代的靶向药

　　在9月10日刚揭晓的2019年拉斯克奖中，一款名为赫赛汀(Herceptin，trastuzumab)的乳腺癌药物的发明团队摘得了今年的拉斯克临床医学研究奖。那么赫赛汀为何方神圣?它的发明团队因何而能获此殊荣?这一切还要从上个世纪70年代说起。

　　20世纪70年代中叶，随着对人类基因研究的不断深入，科学家们逐渐发现我们体内的一些基因会诱发癌症的发生。于是，科学家们开启了搜寻癌细胞生长基因“帮凶”之旅。

　　1985年，基因泰克(Genentech)的科学家阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich)博士与他的同事阿特?列文森(Art Levinson)博士发现了一个和人类表皮生长因子受体(EGFR，也叫HER1)基因很类似的基因，因此将它命名为HER2，但是基因泰克当时并不知道它有什么用。直到1986年夏天，乌尔里希博士在一场研讨会上分享了HER2的故事，HER2的重要性才被加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门(Dennis J. Slamon)教授发现，于是两人一拍即合，开始了之后长达多年的合作。

　　1987年，史莱门教授团队报道了HER2与乳腺癌的关联性：在大约30%的乳腺癌细胞里，HER2基因的表达量极高，竟可达正常细胞的100倍!后续的研究则发现，乳腺癌患者中，HER2基因表达量越高，预后就越差，死得也就越快。这一惊人的发现让研究人员灵光一现：如果通过药物控制住HER2这个“帮凶”，应该可以治疗这类乳腺癌患者。

　　可是，什么样的药物才能够攻击HER2这个靶标呢?基因泰克的科学家们将眼光瞄向了人体免疫系统对抗细菌和病毒的蛋白质——抗体。因为HER2是一种受体蛋白，需要与配体结合才能发挥作用，所以科学家希望通过抗体来抑制HER2与配体的结合，进而抑制它的功能。然而当迈克尔·谢泼德(H.Michael Shepard)博士和他的同事们成功设计出适用于人体治疗的抗体时，欣喜之情却被泼上了一盆冷水。原来在当时，基因泰克的第一个癌症疗法临床试验刚刚宣告失败。尚处于初创期的基因泰克决定停止HER2临床试验，不再冒险继续支持这种尚未有成功先例的新药开发。

　　基因泰克的退出一度让HER2项目来到了死亡的边沿。然而史莱门教授和基因泰克参与这个项目的科学家们却并不死心。那段时间，史莱门教授经常来到基因泰克的办公大楼拦下路人，向他们介绍HER2项目令人印象深刻的研究数据。机缘巧合，基因泰克一位副总裁的母亲在当时恰好被查出得了乳腺癌，深知乳腺癌患者多么需要更新的治疗选择。因此，他也成为了HER2项目的支持者。大量无药可治的患者也纷纷表示，自己自愿参加临床试验。就这样，在各方齐心协力的努力下，基因泰克终于重启了这个项目。

　　1998年9月25日，这个日子让史莱门教授和基因泰克永生难忘。经历了长达十年的研发后，首个HER2靶向药物赫赛汀终于获批上市。从疗效上看，只接受化疗的乳腺癌患者一年死亡率是33%，即有三分之一的患者会在一年内去世。当化疗加上赫赛汀后，死亡率减少到了22%。

　　▲赫赛汀与化疗联用显著提高乳腺癌患者的无疾病生存期和无进展生存期(图片来源：laskerfoundation.org)

　　在赫赛汀问世后，科学家们也开始理解HER2在癌症中扮演的角色，并继续探索开发出了一系列以HER2为靶点的具有不同作用机制的靶向药物，包括罗氏(Roche)的Perjeta(pertuzumab，帕妥珠单抗)和Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine)，葛兰素史克(GSK)的Tykerb (lapatinib，拉帕替尼)，Puma Biotechnology的Nerlynx(neratinib，来那替尼)，以及恒瑞医药的艾瑞妮(马来酸吡咯替尼片)。

　　▲已上市的HER2靶向药

　　在乳腺癌乃至癌症的治疗史上，赫赛汀的问世都具有划时代意义——它不仅是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个用于实体瘤治疗的分子靶向药物，开启了科学家探索癌症分子靶向药的大门。作为首个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，赫赛汀自上市以来，已经惠及230万名乳腺癌患者，它已成为女性乳腺癌患者的“救命药”，这也是赫赛汀发明团队荣获2019年拉斯克临床医学研究奖的原因。在此，我们向把这个发现转变为创新疗法的科学家们，以及勇敢参加临床试验的患者们致敬!

　　揭开遗传的面纱

　　在HER2的研究团队之外，另一些科学家也在乳腺癌发病原因的研究方面取得了重大突破。1990年，当时在加州大学伯克利分校(UC Berkeley)任教的玛丽·克莱尔·金(Mary-Claire King)博士发现了一种与遗传性乳腺癌有关的基因——BRCA1。4年后，科学家们又发现了另一种相关的基因——BRCA2。

　　▲Mary-Claire King博士：BRCA1基因发现者，2014年拉斯克奖、2016年美国国家科学奖得主(图片来源：Uwe Dettmar/Paul-Ehrlich-Stiftung [Public domain])。

　　BRCA1和BRCA2是人体中与修复DNA损伤有关的基因，这些基因上发生的突变导致DNA修复无法正常进行，进而可能导致包括乳腺癌在内的多种癌症的发生。研究发现，大约5%-10%的乳腺癌患者携带有BRCA基因突变，携带有BRCA基因突变的患者一生患乳腺癌的机率为40-87%，患卵巢癌的机率为16-60%。

　　尽管科学家在上世纪90年代已发现了BRCA基因与乳腺癌之间的关联，但是在过去的20多年里，对携带有BRCA基因突变的乳腺癌患者并没有独特的疗法。直到2018年，阿斯利康(AstraZeneca)的Lynparza (olaparib，奥拉帕利)和辉瑞(Pfizer)的Talzenna(talazoparib)两款靶向疗法才在美国获得FDA批准，治疗携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。

　　Lynparza和Talzenna都是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够抑制细胞中PARP蛋白修复DNA的功能。在肿瘤细胞中，如果出现BRCA基因突变，双链DNA断裂的修复就会受到明显影响。此时倘若再抑制能够修复单链DNA损伤的PARP蛋白，肿瘤细胞中的DNA损伤就会积重难返。这种同时改变两种基因或蛋白质会导致细胞死亡的作用机理，也被称为“合成致死”。也正是因为它所针对的是带有BRCA基因突变的癌细胞，PARP抑制剂不容易“误伤”到健康细胞。目前已经有4款PARP抑制剂获得FDA批准上市。不过GSK公司的Zejua(niraparib)和Clovis Oncology公司的Rubraca(rucaparib)尚未获得批准治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌患者。

　　随着对乳腺癌致病机理研究的不断深入，除了BRCA基因外，科学家们还发现了ATM、PALB2、PTEN、TP53等与乳腺癌有关的基因。然而由于这些基因突变在乳腺癌患者中并不常见，所以科学家们取得的进展也没有那么多，目前尚未有针对这些基因突变的靶向药物上市。

　　迈入免疫治疗新纪元

　　得益于癌症生物学研究在上世纪80年代、90年代取得的重大进展，科学家们在最近20年里对癌症的理解和认识，要大大超过过去几个世纪的总和。而随着病理学、分子生物学、基因组学、基因检测等学科和技术的发展，科学家们已经认识到乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，并开发出了许多应对不同类型乳腺癌的策略和创新疗法(见下表)。

　　在这些创新药物中，最具有里程碑意义的是乳腺癌免疫疗法的到来。近年来，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法在癌症治疗中掀起了一场新的革命。到了2019年，这一颠覆性的创新疗法向最难治的乳腺癌类型——三阴性乳腺癌发起了挑战。

　　三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性的乳腺癌患者，占所有乳腺癌病理类型的10%-20%。这些受体均为阴性，意味着前述的内分泌药物和HER2靶向药物都不会有效果，只能使用放疗和化疗来控制病情。可以想象，患者的预后也极差。

　　2019年3月，美国FDA批准罗氏公司的抗PD-L1单抗Tecentriq(atezolizumab, 阿特珠单抗)联合化疗治疗三阴性乳腺癌，该联合疗法的获批不仅标志着三阴性乳腺癌终于迎来了首款靶向药，也标志着乳腺癌治疗正式进入免疫治疗新纪元。试验结果显示，在患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)方面，Tecentriq联合化疗均优于对照组，尤其是在表达PD-L1的三阴性乳腺癌患者中，接受联合疗法的患者的中位总生存期达到了25个月，比对照组的15.5个月延长了近10个月!

　　更令人高兴的是，目前科学家还在探索其它治疗三阴性乳腺癌的免疫疗法，有一些已取得了欣喜的进展。2019年7月，默沙东宣布其抗PD-1单抗Keytruda(pembrolizumab)联合化疗在针对三阴性乳腺癌的3期研究中已达到主要终点。我们期待，未来有更多针对三阴性乳腺癌的免疫疗法获批上市，让这类患者看到更多的选择和希望。

　　结语

　　从古埃及时代到今天的约五千年时间里，乳腺癌的治疗经历了无药可治、手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等多个时代。得益于这些疗法的诞生、发展和乳腺癌早期筛查的推广，在过去的三十年里，乳腺癌患者的生存率和生活质量已得到极大提高。自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。

　　不过，科学家们并没有停止对乳腺癌疾病的探索。作为全球癌症的主要负担之一，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束。更多新型候选药物也正在研发之中，以期有朝一日获批上市，造福患者。在此，我们也向这些与乳腺癌抗战的勇士和战士们致敬。正是这些研发人员们的坚守，以及患者及其家庭的信任，才让诸多乳腺癌疗法成为可能。

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