二甲双胍+EGFR TKI可降肺癌疾病进展风险40%！

　　2019年，CancerCell最新刊登了一篇文章，研究人员发现在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长，并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是肿瘤治疗的新靶点。

　　二甲双胍是一款糖尿病治疗的一线用药，近年发现，其在降低体重、治疗非酒精性脂肪肝和多囊卵巢综合征、心肌保护等方面均有作用。此外，体外研究还发现，二甲双胍具有抗肿瘤作用。2019年9月5日，《JAMAOncology》在线发表的一项研究为二甲双胍抗肿瘤作用的基础研究发现提供了临床证据。

　　研究方法

　　这是一项开放标签的前瞻性、随机、II期临床研究。所有患者均为初治且携带EGFR敏感突变的IIIb或IV期NSCLC患者，PS评分为0-2分。携带脑转移的患者允许入组。但存在糖尿病病史或接受任何降糖药物治疗的患者不能入组。符合标准的患者按照1：1的比例随机接受TKI联合二甲双胍(联合组)或单纯TKI治疗。

　　TKI包括吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼，二甲双胍的剂量是500mg，口服，每日两次，当患者出现不可耐受的不良反应时，允许进行一次剂量下调(500mg，口服，每日一次)，因不良反应导致的治疗中断时间不得超过28天。研究的主要终点为意向性人群中的PFS(由两位独立的影像学专家进行评估)，次要研究终点包括ORR、DCR及OS等。

　　研究方法

　　最终，研究共筛选164例患者，139例患者符合入组标准被纳入分析，联合治疗组和单药组分别入组69例和70例患者。两组之间在性别、年龄、吸烟状态、脑转移情况、基因突变状态、TKI类型等方面均衡可比。

　　研究发现，联合治疗组的ORR为71.0%，优于单药组54.3%的比例，差异有统计学意义(P=0.04)，联合二甲双胍将TKI无反应的风险降低52%(HR=0.48，95%CI，0.24-0.97;P=0.04)。

　　PFS同样在联合治疗组更优(13.1;95%CI，9.8-16.3vs9.9;95%CI，7.5-12.2个月;P=0.01)。联合治疗可将疾病进展风险降低40%(HR，0.60;95%CI，0.40-0.94;P=0.03)。多因素及单因素分析同时发现，存在肝转移的患者，其疾病进展的风险提高2.71倍(HR，2.71;95%CI，1.20-6.30;P=0.02)。

　　两组分别有30和31例患者在疾病进展后接受二线治疗，联合治疗组PFS的获益可以进一步转化为OS的获益(31.7个月95%CI20.5-42.8vs.17.5个月95%CI，11.4-23.7，P=0.02)(图4)。单因素及多因素分析均发现，联合二甲双胍治疗可将疾病死亡风险降低48%(HR，0.52;95%CI，0.30-0.90;P=0.04)，联合治疗是唯一与预后有关的因素。总体而言，两组之间的安全性信息相似。皮疹、腹泻、甲沟炎等常见不良反应在两组之间类似，但作者并未提供联合组低血糖的发生比例。

　　最后，作者对24例患者肿瘤组织中的LKB1表达水平，外周血血糖、糖化血红蛋白、白介素6及胰岛素样生长因子的水平进行了探索性分析。LKB1表达缺失的比例为33.3%，未发现上述因素与PFS的相关性，但对联合治疗组而言，LKB1阳性的患者OS更好(未达到vs.6.7个月，P=0.002)。

　　小结

　　针对这项研究，小编有几点思考。首先，今年ASCO年会上，来自中国大坪医院的研究人员同样通过一II期临床研究对一问题进行探讨，但得出了完全不同的研究结论。这项研究的研究设计与前述研究基本相似，但不同点是这项研究通过剂量爬坡(起始剂量为500mg，每日一次)，逐渐将二甲双胍的剂量增加至1g，每日两次；主要研究终点为1年的PFS率。研究发现，联合治疗组和单药组1年PFS率分别为41.2%和42.9%，ORR分别为66.0%和66.7%，PFS分别为10.3个月和11.4个月，OS分别为22.0个月和27.5个月，差异均无统计学意义，两组安全性结论相似。

　　此外，近日召开的世界肺癌大会上，另一项研究则聚焦于局部晚期的患者，研究发现，针对IIIa/IIIb期NSCLC患者，同步放化疗基础上联合二甲双胍同样不能给患者带来获益，联合组和单药组1年的PFS率为51.3%和60.4%，2年的PFS率分别为34.5%和40.1%，2年的OS率为64.9%和65.4%，差异均无统计学意义。是何原因造成这种截然不同的结果？

　　其次，在《JAMAOncology》发表的这篇文章中，单药组患者的OS仅为17.5个月，与既往报道的EGFR突变患者25-30个月的OS相差较大，原因是什么？最后，联合治疗组患者低血糖等不良反应如何，文章也并未涉及。

　　小贴士

　　二甲双胍，1.二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。2.本品与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。3.可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。

　　药代学

　　为双胍类口服降血糖药，作用较苯乙双胍弱。口服后吸收率仅50%。tmax约为2小时，在血浆中不与血浆蛋白结合。几乎全部由尿排泄，第一相t1/2约为3小时，第二相t1/2约为12~14小时，降糖作用可持续8小时。

　　1.二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。2.本品与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。3.可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。

　　用法和用量

　　由于剂型及规格不同，用法用量请仔细阅读药品说明书或遵医嘱。

　　不良反应

　　1.偶见恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、消化不良、乏力等。2.偶有疲倦、体重减轻、头痛、头晕、味觉异常、皮疹、寒战、流感样症状、心悸、潮红等现象。3.罕见乳酸性酸中毒，表现为呕吐、腹痛、过度换气、意识障碍。

　　禁忌症

　　对本品过敏者、糖尿病酮症酸中毒、肝及肾功能不全（血清肌酐超过1.5mg/dl）、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况、酗酒、维生素B12、叶酸缺乏者、合并严重糖尿病肾病、糖尿病眼底病变者、妊娠及哺乳期妇女禁用。

　　注意事项

　　1.既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累积可能发生乳酸酸中毒，一旦发生，会导致生命危险，因此应监测肾功能和给予最低有效量，降低乳酸酸中毒的发生风险。2.发热、昏迷、感染等应激状态，外科手术和使用含碘造影剂做检查时，应暂时停止服用本品，因可能导致急性肾功能恶化。3.本品与磺酰脲类药物、胰岛素合用时，可引起低血糖。服用本品时应尽量避免饮酒。易导致低血糖或乳酸酸中毒。肝功能不良者慎用。4.本品可干扰维生素B12吸收，建议监测血象。

　　制剂

　　片剂、胶囊、肠溶（片剂、胶囊）：0.25g、0.5g。

　　药典介绍

　　【鉴别】（1)取本品约10mg，加水10ml溶解后，加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液（等体积混合，放置20分钟使用）10ml，3分钟内溶液呈红色。(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集631图）一致。(3)本品显氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ)。【检查】有关物质取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中约含5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取双氰胺对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含0.lmg的溶液，精密量取适量，用流动相定量稀释制成每lml中约含lμg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录ⅤD)试验，用磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以1.7%磷酸二氢铵溶液（用磷酸调节pH值至3.0)为流动相，检测波长为218nm。取盐酸二甲双胍与三聚氰胺，加水溶解并稀释制成每lml中含盐酸二甲双胍0.25mg与三聚氰胺0.lmg的溶液，取lml，用流动相稀释至50ml，摇匀，取lOμl注入液相色谱仪，记录色谱图，盐酸二甲双胍峰与三聚氡胺峰的分离度应大于10.0。取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使双氰胺色谱峰的峰高约为满量程的25%。再精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各lOμl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至盐酸二甲双胍峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有与对照品溶液色谱图中双氡胺峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.02%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%)，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%)。干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%(附录ⅧL)。炽灼残渣不得过0.1%(附录ⅧN)。重金属取本品l.Og，依法检査（附录ⅧH第一法，含重金属不得过百万分之二十。【含量测定】取本品约60mg，精密称定，加无水甲酸4ml使溶解，加醋酐50ml，充分混匀，照电位滴定法（附录ⅦA)，用高氯酸滴定液（0.lmol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml高氯酸滴定液（0.lmol/L)相当于8.282mg的C4H11N5·HC1。【类别】降血糖药。【贮藏】密封保存。

　　科学研究

　　2019年，CancerCell最新刊登了一篇文章，研究人员发现在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长，并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是肿瘤治疗的新靶点。

　　研究表明，热量限制导致能量供应不足从而使机体新陈代谢等降低，并发挥抗癌作用。该研究中发现间歇性禁食不仅可以调节体内代谢增加化疗效果，并可以保护患者免受化疗的毒副作用，并有助于临床治疗。此外，研究人员将间歇性禁食和二甲双胍联合使用并探究对肿瘤的治疗潜力。

　　研究人员将接种了人结肠癌细胞的实验小鼠分为五组，其中2组为24小时喂养，另外3组以24小时为周期间歇性禁食。正常喂养组和间歇性禁食组分别接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗，研究结果发现二甲双胍仅在禁食诱导的低血糖期间治疗时显著抑制肿瘤生长。此外，研究人员发现肿瘤细胞只有在低糖环境下才会对二甲双胍敏感，表明二甲双胍在低糖环境中才会起到抗肿瘤作用。

　　在低糖/二甲双胍治疗下，糖原合成酶激酶3β（GSK3β）在细胞中过度活化，促进细胞凋亡。而将该酶抑制后，低糖/二甲双胍抑制肿瘤生长的作用降低。进一步机制研究发现，二甲双胍/低血糖组合的协同抗肿瘤作用由PP2A下游的糖原合成酶激酶3β（GSK3β）活化介导，导致肿瘤细胞中促存活蛋白MCL-1的表达降低和细胞死亡。PP2A-GSK3β轴的特异性激活是二甲双胍诱导的CIP2A抑制的总和，PP2A抑制因子和PP2A调节亚基B56δ通过低葡萄糖上调，导致PP2A-B56δ复合物具有高亲和力的活性。

　　该研究的结果表明，PP2A-GSK3β-MCL-1通路的发现可能成为治疗肿瘤的靶点，但二甲双胍/低糖联合治疗在患者身上的安全性还需要进一步试验证明。

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