阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC，有效率提高近20倍丨WCLC 2019

　　ALUR研究结果再次证实，在经治的ALK阳性NSCLC患者中阿来替尼对比化疗具有更高的有效率和更好的安全性。

　　一年一度的世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那刚刚落下了帷幕，作为世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的顶级大会，会议吸引了来自全球的众多专家学者，公布了多项重磅研究的结果。其中，来自德国科隆大学医院的医学博士JurgenWolf对备受瞩目的ALUR研究的最终结果进行了报告。

　　基于三项一线治疗的III期临床研究（ALEX/J-ALEX/ALESIA）结果，目前，阿来替尼已被批准为进展期ALK阳性NSCLC的一线标准治疗用药，且在NCCN指南及ESMO指南中，更是将其推荐为一线治疗的优选药物。

　　然而，临床实践中，有大量的克唑替尼或化疗一线治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者缺乏标准的治疗方案，阿来替尼在这部分患者中的疗效如何，其疗效和继发基因改变状态的关系如何，仍然缺乏定论。

　　两项单臂II期临床研究（NP28673和NP28761）提示了阿来替尼对经克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC有不错的疗效，但这一结果仍需要大型的III期临床研究进一步确认，一项由欧亚多个国家的学者共同发起的3期临床研究（ALUR研究）试图来回答上述问题。

　　研究共纳入了119名ALK阳性NSCLC患者，按照2:1的比例随机分配至阿来替尼组（阿来替尼600mgbid）或化疗组（培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2q3w），观察阿来替尼对比化疗在经过克唑替尼或化疗治疗失败的ALK阳性NSCLC的疗效及安全性的差异，并探讨不同继发基因改变类型对阿来替尼二线治疗疗效的影响。研究的主要终点是：研究者确认的PFS。

　　研究结果

　　在疗效方面：

　　总体来讲，阿来替尼组和化疗组的PFS为10.9mvs1.4m（HR=0.20，p＜0.01），客观缓解率（ORR）为50.6%vs2.5%（p＜0.01）。

　　PFS和OS结果

　　无论经组织学证实为ALK阳性，还是经血液学证实为ALK阳性的患者，阿来替尼组的ORR均明显高于化疗组，分别为：72.2%vs0%和63.0%vs0%，且阿来替尼对ALK继发基因突变与ALK基因融合的ORR是相似的（60.0%vs64.7%），而对非ALK突变的其他继发基因改变的ORR则明显较低，仅有23.1%。

　　尤其值得一提的是，本研究观察到阿来替尼对中枢神经系统转移患者也显示了优异的疗效，独立评审委员会评估的阿来替尼组和化疗组的中枢神经系统有效率（CNS-ORR）分别为：66.7%vs0%（p＜0.01）。

　　CNS-ORR结果

　　在继发基因改变谱方面：

　　应用组织和血清检测到的ALK融合基因的比例一致性较高，分别为：79%和70%。其中共有8例非EML4融合型ALK基因改变，在阿来替尼组其ORR为：67%（4/6），在化疗组其ORR为：0%（0/2）。

　　按照ALK基因改变的类型分为：1）仅有ALK融合基因改变；2）ALK融合基因和ALK耐药突变基因同时存在；3）未检测到ALK融合基因。三者的ORR在阿来替尼组和化疗组分别为：65%vs0%；60%vs0%；23%vs20%，结果提示，ALK继发突变基因的出现并不影响阿来替尼的ORR（65%vs60%），而ALK融合基因阴性患者的ORR则明显降低至23%，并不显著优于化疗组的20%。

　　基于NGS的基因分析共检测到16例患者在克唑替尼/化疗治疗后发生了继发性ALK基因突变（二者的突变类型并不相同），包括：G1202R、L1152P、G1269A、L1196M等位点突变，其中有11例患者接受了阿来替尼治疗，ORR为：55%，只有G1202R这种继发突变的肿瘤体积呈增长趋势，提示这种继发性突变类型对阿来替尼的反应性较差，用阿来替尼二线治疗可能不是最佳选择。

　　在安全性方面：

　　3级及以上治疗相关不良反应以及引起治疗中断的不良反应发生率在阿来替尼组均明显低于化疗组，分别为：37.7%vs43.2%和5.2%vs10.8%。

　　研究结论

　　ALUR研究的最终结果进一步确认了之前研究的结论，即：在经治的ALK阳性NSCLC患者中阿来替尼对比化疗具有更高的有效率和更好的安全性。

　　其中，研究的主要终点PFS延长了将近7倍（10.9vs1.4），ORR提高了将近20倍（50.6%vs2.5%），CNS-ORR更是完胜（66.7%vs0%）；

　　疾病进展后利用NGS进行基因状态再确认对后续应用ALK抑制剂的选择具有指导意义，具体机制尚需更为深入的研究探索；

　　对于ALK阳性的经治NSCLC，阿来替尼无论在3级以上不良反应还是在造成治疗中断的不良反应方面，均明显优于化疗。

　　研究还提示，阿来替尼三线治疗时，临床获益与否与ALK融合基因的类型（EML4和非EML4）无关；基于液体活检的二代测序技术进行基因检测是可行且可靠的方法，更加令人欣喜的是，二代测序还揭示了除ALK基因改变之外的更为多样和清晰的继发性基因改变类型，这些新的基因改变将会对将来更加精准的靶向治疗提供指导。

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