达可替尼剂量进一步探索，一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌

　　2019年国际肺癌研究协会（IASLC）主办的世界肺癌大会（WorldConferenceonLungCancer，WCLC）于9月7-10日在西班牙巴塞罗那盛大召开，世界各地的专家学者齐聚一堂，共同分享最新的肺癌研究成果。会议期间的各项研究进展可谓精彩纷呈，让人惊喜不断，其中关于达可替尼治疗非小细胞肺癌的最新研究成果和最新课题设计甚是引人注目。

　　达可替尼剂量进一步探索，

　　一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌

　　达可替尼是第二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，目前被批准单药用于EGFR19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

　　ARCHER1050研究显示，使用吉非替尼和达可替尼一线治疗的EGFR突变NSCLC患者中位无进展生存期（PFS）分别为9.2个月和14.7个月，中位总生存期（OS）分别为26.8个月和34.1个月，充分证明了达可替尼相对于第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的显著疗效优势。由于达可替尼在临床应用时可能需要调整剂量，剂量减少是否会影响患者的治疗效果成为临床实践中关注的重要问题。

　　一项POST-HOC结果显示，减少剂量与标准剂量的达可替尼在总体研究中疗效是相似的。此次大会，来自澳大利亚皇家北岸医院肿瘤科的AaronC.Tan教授展示了一项新的ATORG-003研究设计，该研究旨在评估调整剂量后达可替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效及其安全性和耐受性。

　　ATORG-003是一项国际多中心、单臂、开放标签的达可替尼2期临床试验，用于新诊断的IIIB/IV期或复发性EGFR突变（外显子19缺失或L858R突变）的NSCLC患者，值得注意的是，无症状的脑转移患者也可纳入研究。受试者每天口服达可替尼30mg，持续一个疗程（4周）后，对于毒性＜G1的患者，由研究者和受试者决定是否将剂量逐步加至为45mg，另外研究也允许受试者服用达可替尼的剂量减少至30mg或15mg。

　　研究的主要目的是评估治疗后12个月的PFS率，次要指标包括OS、客观缓解率（ORR）、治疗失败时间（TTF）和颅内客观缓解率（iORR），此外研究将使用肿瘤组织和相应的血浆血清中的游离循环DNA（ctDNA）来评估达可替尼的耐药机制。

　　这项试验由亚洲肺癌研究小组（ATORG）具体实施，计划在5个亚洲国家（中国香港、韩国、马来西亚、新加坡、中国台湾、泰国）的15个地区招收118名受试者，研究主要分析人群为无中枢神经系统转移者，其中94名受试者需要达到5%和90%单侧检验的显著性水平，以通过意向治疗分析（ITT）检测达可替尼相较于吉非替尼的12个月PFS率提升15%的数据结果。该研究招募已于2019年7月开始，受试者已陆续入组，让我们一起期待最新的研究结果吧！

　　达可替尼与H2受体拮抗剂

　　临床联合用药的药代动力学

　　与其他EGFR抑制剂相似，达可替尼的溶解度具有pH依赖性，在酸性pH下其溶解度最高。因此，评估胃液pH对达可替尼药代动力学（PK）的潜在影响非常重要。

　　既往已有研究发现同时服用质子泵抑制剂雷贝拉唑（40mg，每日一次，持续4天）可导致达可替尼（45mg，每日一次）的药物暴露水平减少约40%-50％，但值得注意的是，同时服用短效抗酸药，即使最大剂量也不会对达可替尼的吸收造成影响。所以，改变胃内酸性微环境是否会对达可替尼的药物吸收产生影响需要进一步的研究论证。

　　来自辉瑞全球药品研发部门的临床药理学家SwanLin向我们展示了一项最新的回顾性分析研究结果：同时服用组胺2受体拮抗剂（H2RA）不会对达可替尼的药物吸收产生影响。

　　本次分析的数据来源于11项1、2和3期临床研究中的晚期NSCLC或实体瘤患者。患者分别接受每日一次15mg、30mg、45mg或60mg的达可替尼治疗，持续时间≥14天，并且在治疗期间定期检测其稳定血药浓度。同时，在服用45mg达可替尼治疗的患者中，运用线性混合效应模型比较单独使用达可替尼、同时使用达可替尼和H2RA（西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁）治疗的患者血液中达可替尼的浓度。

　　经过数据分析发现，总共有86名（5.9％）患者同时使用达可替尼和H2RA治疗，其中有16名患者无论是单独使用达可替尼或同时使用H2RA都能达到稳定血药浓度。经数据校正后，得出单用达可替尼和联用H2RA后的患者血药浓度比为85.9％（90％CI：72.9％-101.1％）。90％CI包括100％，表明对照组和试验组之间没有统计学差异（P>0.05）。

　　因此，本项研究证明，同时使用H2RA不会对达可替尼的药物吸收水平造成影响。但基于以往EGFR抑制剂的使用情况来看，SwanLin仍然建议达可替尼和H2RA的给药时间最好错开，以便达可替尼在胃酸pH最低时被吸收，同时最小化H2RA的潜在影响。

　　参考文献

　　[1]P2.14-20ATORG-003:DACOMITINIBWITHORWITHOUTDOSETITRATIONASFIRST-LINETHERAPYFORMETASTATICEGFRMUTANTNON-SMALLCELLLUNG

　　CANCER(NSCLC).Abstracts|IASLC2019WorldConferenceonLungCancer

　　[2]P1.14-59CLINICALIMPLICATIONSOFTHEPHARMACOKINETICSOFDACOMITINIBCOADMINISTRATIONWITHH2-RECEPTORANTAGONISTSINCANCERPATIENTS.Abstracts|IASLC2019WorldConferenceonLungCancer

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