首个以中国人群为主的PD-1抑制剂III期临床研究数据更新

　　自2018年6月15日，首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）在中国上市以来，免疫治疗逐渐革新国内肿瘤治疗的传统格局，开启了中国肿瘤免疫治疗新时代。今年的CSCO大会中，纳武利尤单抗再次以CheckMate078的2年生存数据亮相会场，作为首个以中国人群为主的PD-1抑制剂III期临床试验，该数据更新对国内肺癌患者意义非凡。会议现场，找药宝典记者更是有幸邀请到中国肺癌的学术泰斗吴一龙教授接受专访，分析中国免疫治疗临床应用重点。

　　01、以中国患者为主的首个PD-1抑制剂III期临床试验CheckMate078两年随访结果公布，国内肺癌生存走向新历程

　　首先重点介绍一下这个对中国肺癌患者意义重大的研究设计。CheckMate078是III期多中心、随机对照研究，纳入了以中国人群为主的既往含铂方案化疗后进展的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，二线接受纳武利尤单抗（3mg/kg，q2w）或多西他赛（75mg/m2，q3w）治疗。

　　我们知道，不同国家或地域的患者特点有一定差异，药物治疗疗效也有不同，目前国际已上市的PD-1/PD-L1抑制剂大多III期试验患者以欧美人群为主，真正运用到中国人群时疗效可能还会存在“异质性”。而CheckMate078研究纳入的504例患者中有89%都来自中国（如下图），首次将中国人群作为主要研究对象，针对性评估纳武利尤单抗对中国肺癌患者的大样本疗效，为国内肺癌患者应用PD-1的长久疗效提供确凿证据。

　　本次CSCO会议主要公布的数据分析如下。

　　1.约1/3接受纳武利尤单抗治疗患者生存超过2年，中国NSCLC患者二线使用PD-1抑制剂显示长期生存获益

　　纳武利尤单抗的中位OS较多西他赛组延长2.4个月（11.9vs9.5个月，HR=0.75），死亡风险降低25%。随访2年时间，纳武利尤单抗的2年生存率为28%，比多西他赛组的18%高出整整10%。

　　对于CheckMate078研究2年生存数据的公布，吴一龙教授认为，纳武利尤单抗作为中国第一个上市的PD-1抑制剂，在中国获批的适应证是适用于无EGFR/ALK基因突变且化疗失败的病人（称为二线治疗）。CheckMate078是纳武利尤单抗在中国获批上市的关键性III期临床试验，与全球临床试验CheckMate017/057在设计上有些不同（这些不同与中国人群的特点有关）：

　　①纳武利尤单抗2年总生存率为28%，多西他赛标准化疗组为18%，整整提高了10%的生存率。也就是说，接受纳武利尤单抗治疗的患者约有三分之一可以活过两年以上，从患者角度去思考，三个人之中就有可能其中一个人活过两年，比起对照组治疗的六个人中只有一个人有机会生存超过两年，长期生存的提升非常可观。

　　②CheckMate078没有纳入靶向治疗效果更好的EGFR/ALK阳性患者（017/057有纳入），结果明确了EGFR/ALK阴性患者可以从纳武利尤单抗治疗中获益。

　　③CheckMate078根据PD-L1表达将患者分为两个人群（阴性或阳性），结果明确证实即使PD-L1表达阴性，纳武利尤单抗也可以使患者获得长期生存，意味着对于纳武利尤单抗二线治疗来说，PD-L1检测不是必须的，不需要考虑PD-L1的表达水平。不管PD-L1有没有表达，二线应用纳武利尤单抗都比不用纳武利尤单抗要好，患者都会获得长期生存，只是PD-L1高点会更好，是好上加好的结果。

　　④CheckMate078将临床获益作为考量指标，有临床获益患者可以继续使用纳武利尤单抗，直到出现疾病进展（判断为治疗失败），即TTF（至治疗失败时间），让患者长期获益。从全球公布的数据可以看到生存曲线从两年之后开始变缓，意味着患者只要活过两年就有非常大的机会可以活过三年，活过三年又有非常大的机会可以活到五年，至随访五年时纳武利尤单抗治疗组患者的生存率已经达化疗组的5倍（分别为13.4%和2.6%），给患者们带来了新的希望。而CheckMate078研究显示中国人的数据比国际研究还要好一些，所以预计在未来几年中国人群的随访数据会更为漂亮。

　　2.与CheckMate017/057试验（纳入西方人群）相比，中国肺癌患者可以从纳武利尤单抗取得更多生存获益

　　与设计相似的CheckMate017/057研究最新数据相比，纳武利尤单抗中国人群2年生存率与全球人群高度一致（28%vs27%），而中国患者二线治疗中位OS为11.9个月（全球为11.1个月），CheckMate078首要研究者吴一龙教授非常自豪的说，纳武利尤单抗对中国肺癌的疗效与全球人群相似、甚至有着更加好的趋势。

　　另外，CheckMate078的鳞癌亚组中位总生存达到12.3个月，而全球的数据只有9个月，中国患者整整增加了3个月的总生存时间。而腺癌亚组的数据中外人群基本上一致，所以中国的鳞癌患者可能会更多的从纳武利尤单抗治疗中获益。

　　3.纳武利尤单抗的2年PFS率更高，一旦起效后可长期有效

　　两组的中位PFS（无进展生存期）都为2.8个月，但纳武利尤单抗降低了21%疾病进展风险（HR=0.79）。纳武利尤单抗的2年PFS率明显高于多西他赛组，为11%vs2%，再次印证了免疫治疗疗效持久的特性。

　　4.纳武利尤单抗的有效率是多西他赛的4倍以上！安全性也良好

　　另外两项次要终点，客观缓解率（ORR）和中位持续缓解时间（mDOR）上，纳武利尤单抗也显示出较多西他赛更好的效果（纳武利尤单抗和多西他赛组的2年ORR分别为18%vs4%,mDOR分别为19.4vs6.2个月）。纳武利尤单抗治疗有效的患者中有39%在2年时仍持续有效，而多西他赛组患者2年时持续有效的比例为0%，显示纳武利尤单抗治疗一经有效即有很大机会持续有效超过两年。

　　在药物安全性方面，纳武利尤单抗组3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率低于多西他赛组（分别为12%和47%）。纳武利尤单抗组因3-4级TRAE停止用药的患者比例为4%，同样低于多西他赛组（5%）。说明免疫治疗不但高效，安全性也很好。

　　对此，吴一龙教授表示，千万别认为CheckMate078显示的有效率不是特别高，只有大概20%，要考虑到既往免疫治疗面世之前NSCLC二线治疗的有效率还不到10%，所以这是很大的进步，新的历史都是在每一小步的进步之中创造出来的。

　　综上，CheckMate078研究2年OS数据的公布，进一步证实了中国NSCLC患者二线用PD-1抑制剂治疗的长期生存获益，临床上免疫治疗时机更加明确、运用起来也更有信心。吴一龙教授指出，临床试验跟临床实践确实不太一样，临床研究严格限定脑转移患者必须经治后已经稳定，且排除了病毒性肝炎等患者，这些患者应用免疫治疗的疗效和安全性需要从真实世界数据中进行总结。不过吴一龙教授表示，在他的临床经验中，确实可以感觉到纳武利尤单抗在真实世界中展现的疗效和安全性与临床研究差别不大。而且虽然中国大陆还没有临床真实世界的具体数据，但是中国台湾地区已经有了真实世界数据，另外意大利也有真实世界的数据。总体观察起来，纳武利尤单抗的真实世界数据和临床试验结果是非常相像的。而且脑转移、肝炎甚至小部分移植患者在真实世界中接受纳武利尤单抗治疗都显示出与临床研究一致的疗效和安全性。

　　免疫治疗布局甚广，除了晚期NSCLC的二线治疗，在肺癌治疗领域还有不少新成就。就拿纳武利尤单抗而言，其适应证正向肺癌一线、新辅助等多方向扩展，下文细说。

　　02、纳武利尤单抗布局肺癌各期：

　　免疫治疗打造一线肺癌‘无需化疗’、早期肺癌术前新辅助等多项新方案

　　1.纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗成功挑战肺癌一线，完整数据将于今年ESMO重磅公布

　　数十年来，化疗一直是EGFR/ALK阴性NSCLC患者一线不可或缺的治疗手段，但化疗的副作用严重限制了其疗效与临床应用，临床亟需更高疗效和更低副反应的NSCLC一线治疗方案，百时美施贵宝（BMS）开展了相应的CheckMate227研究。2019年7月24日，BMS重磅宣布该研究的1a部分达到了主要研究终点OS。相比化疗，纳武利尤单抗+小剂量伊匹木单抗一线治疗PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC展现了显著的生存获益，为EGFR/ALK阴性患者带来首个“无需化疗”的双免疫一线治疗方案。

　　CheckMate227研究具体数据将在9月末的ESMO年会上公布，期盼双免疫联合治疗结果的震撼报道。

　　2.免疫治疗与手术打出组合拳，纳武利尤单抗两项新辅助研究初步结果亮眼

　　免疫治疗不仅可以用于晚期肺癌，对可手术的早期肺癌更是个治愈之星。纳武利尤单抗的三项新辅助（指在手术前使用药物来缩小肿瘤）研究数据很好地印证了这一点。

　　CA209-159研究是NSCLC新辅助治疗领域最早开展的临床试验，结果显示，纳武利尤单抗单药新辅助治疗I-III期NSCLC患者的24个月的RFS率为70%，中位RFS（无复发生存期）及中位OS暂未达到（随访时间34.6个月）。

　　今年WCLC大会公布了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗可手术切除的I-IIIA期NSCLC的NEOSTAR研究结果。总体主要病理缓解率MPR（切除时≤10%残余活肿瘤）+pCR（完全病理缓解）达到33%，术后达到MPR+pCR的患者为44%。

　　在另一项名为NADIM的纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗研究中，ORR为73.9%，MPR为83%，pCR为59%，1年OS率为100%。

　　吴一龙教授表示，NADIM、NEOSTAR这些研究基本上都将纳武利尤单抗应用于手术前的新辅助治疗，我们看到了非常可喜的现象，将免疫治疗用于手术前的新辅助治疗，我们发现肿瘤缩小的程度显著提升。此外，虽然有时影像学结果显示免疫治疗并未使肿瘤缩小特别多，但当肿瘤切下来之后，显微镜下我们发现肿瘤细胞只剩下肿瘤坏死组织（称为主要病理学缓解MPR。这个词是说通过免疫治疗让肿瘤细胞数量小于10%），我们认为这样就已经达到目的了。为什么这个重要？因为凡是能够达到这个标准，病人的生存期就很好，可以提高总生存。到现在为止我们从纳武利尤单抗的新辅助治疗的结果种看到了这个趋势，就是能够取得比较好的病理学缓解（MPR），所以未来对更早期的病人推广免疫治疗是非常有价值的。

　　03、总结与展望

　　免疫治疗是近几年备受全球肿瘤医生及患者瞩目的肿瘤攻克之星。以纳武利尤单抗为代表的PD-1抑制剂在中国上市只有1年余，在国内患者紧密关注这款新疗法之时，CheckMate078的2年随访结果公布，以国内大样本随机对照研究数据告诉中国肺癌患者，纳武利尤单抗二线治疗NSCLC可以带来长期生存获益。继CheckMate078之后，相信随着更多研究（如CheckMate227、NADIM、NEOSTAR等）的开展及数据公布，免疫治疗将打破中国肿瘤传统治疗格局。

　　针对肺癌免疫治疗未来的发展，吴一龙教授表示，免疫发展，道不阻但路很长，需精、需慎、需物尽其用。作为医生来讲，未来还是需要找到一种具有更高疗效、更低副反应的联合治疗方案。现在我们已经看到了一些趋势，比如说免疫治疗与抗血管生成药物联合显示了出较好的疗效，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在晚期NSCLC一线治疗取得了阳性的结果（CheckMate227），或者其他新作用机制的探索。这些目前都在研究和开发当中，而且有些已经显示出非常有意思的前景。

　　期许免疫治疗能给中国肿瘤患者带来更长、更高质量生存的希望。

　　参考文献：

　　1.2019CSCO大会CheckMate078两年随访数据公布

　　2.吴一龙教授采访

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