奥拉帕利携六大重磅研究结果出炉，横扫各大肿瘤

　　2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会即将开幕，奥拉帕利的重磅研究PAOLA-1、PROfoud将首次公布结果，强势开拓卵巢癌、前列腺癌市场。2019ESMO摘要中，奥拉帕利已在多个癌种"试水"，并取得不错的疗效，小编汇总如下。

　　01、卵巢癌

　　PAOLA-1：奥拉帕利联合贝伐单抗一线维持治疗卵巢癌，改善PFS，不限BRCA是否突变

　　2019ESMO即将公布的重磅研究LBA2：PAOLA-1Ⅲ期试验。这是一个随机双盲3期试验，纳入初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，一线接受含铂化疗联合贝伐单抗治疗有效（达到部分缓解/完全缓解）后，随机接受奥拉帕利+贝伐单抗vs贝伐单抗单药进行一线维持治疗。无论有无BRCA突变的患者都可以入组。

　　今年8月份，阿斯利康和默沙东联合公布了PAOLA-1中晚期卵巢癌患者达到了主要研究终点PFS，在ITT人群中的一线维持治疗，无论BRCA有无突变，奥拉帕利+贝伐单抗展现了统计学显著性及临床有意义的PFS改善，疗效优于贝伐单药。此外，PAOLA-1研究中的安全性与每种药物既往情况相似。继POLO-1研究中奥拉帕利在BRCA阳性患者一线维持取得阳性结果，PAOLA-1是该药第二个在一线治疗中取得阳性结果的试验，并且不限BRCA突变情况。

　　SOLO1：奥拉帕利维持治疗新诊断的BRCA+卵巢癌

　　2019CSCO大会上，报道了SOLO1研究中国队列的亚组结果，发现中国新诊断BRCAm卵巢癌患者经奥拉帕利维持治疗后，PFS-INV显著改善，可使疾病进展或死亡风险降低54%。奥拉帕利的中位PFS未达到，安慰剂组为9.3个月。中国队列的疗效结果与全球研究结果一致，支持中国新诊断的BRCAm卵巢癌患者使用奥拉帕利300mgbid进行维持治疗。期待2019ESMO的更新分析结果以及PFS2、TSST的最新结果。

　　MEDIOLA：奥拉帕利联合I药治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌患者，最新结果即将公布

　　在一项I/II期MEDIOLA亚组研究中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA突变的铂类敏感性晚期卵巢癌。研究入组要求：铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变。22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。

　　研究结果：23名患者（72%）有效，包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，总体的DCR达到了81%。期待2019ESMO更新最新结果。

　　BAROCCO：周方案紫杉醇vs奥拉帕利+西地尼布治疗复发铂耐药卵巢癌

　　2019ESMO大会即将公布周方案紫杉醇vs奥拉帕利+西地尼布（持续或间断给药）治疗铂耐药卵巢癌Ⅱ期研究结果。

　　2019ASCO更新报道了奥拉帕利联合西地尼布治疗铂敏感卵巢癌的疗效。奥拉帕利联合西地尼布治疗BRAC突变的铂敏感卵巢癌患者的OS比奥拉帕利单药要稍长，但是联合组治疗非BRAC突变的卵巢癌患者，也显著优于奥拉帕利单药组，这个和更新的PFS数据也是一致。期待奥拉帕利联合西地尼布治疗铂耐药卵巢癌的研究结果。

　　影响奥拉帕利维持治疗BRCA+复发性卵巢癌延长PFS和OS的临床因素

　　为研究奥拉帕利维持治疗BRCA+复发性卵巢癌的PFS和OS的临床因素，欧洲8家医院做了回顾性研究，共纳入115例患者。多因素分析中，与奥拉帕利延长PFS相关的因素有无铂间隔≥12个月、CR或PR、铂化疗后CA-125恢复正常。影响OS延长的因素有无铂间隔≥12个月、CR和CA-125。

　　02、前列腺癌

　　PROfoud：奥拉帕利延长BRCA1/2或ATM基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌的PFS

　　阿斯利康与默沙东于2019年8月7日发布了奥拉帕利在前列腺癌的III期临床研究PROfound取得阳性结果的消息。PROfound旨在探索对于携带HRR突变且经新型内分泌治疗（例如恩杂鲁胺或阿比特龙）进展后的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中奥拉帕利的疗效和安全性。

　　研究结果显示，对于BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPC患者，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，奥拉帕利延长了患者影像学无进展生存（rPFS），该结果具有显著的统计学意义和临床意义。奥拉帕利的安全性和耐受性与之前的研究结果基本一致。主要研究结果即将在2019ESMO公布，敬请期待。

　　KEYLYNK-010：K药联合奥拉帕利治疗恩杂鲁胺或阿比特龙预处理的化疗耐药的去雄耐受性前列腺癌

　　一项1b/2期的KEYNOTE-365研究发现，PD1单抗K药+奥拉帕利对mCRPC具有良好的活性。患者的入组标准包括：经过多西他赛治疗（允许最多一种其他化疗药物），并使用过≤2第二代激素疗法。主要终点是安全性和PSA反应率，定义为PSA降低超过50%。结果显示，PSA总体反应率为12%，有可测量病灶患者的PSA反应率为14%，ORR为7%，DCR为29%（总人数）和32%（有可测量病灶）。综合反应率为15%。可测量病灶患者的PSA进展时间中位数为15周，中位rPFS为5个月，中位OS（总生存期）为14个月，6个月OS率为73%。

　　总体来说，双药联合对于非选择的mCRPC患者后线治疗展现了一定的疗效，并且安全性尚可。因此值得在该人群中进行进一步的研究。KEYLYNK-010(NCT03834519)是一项3期、随机、开放标签的试验，用于评估K药+奥拉帕利在mCRPC患者中的疗效和安全性。

　　03、胰腺癌

　　POLO研究：gBRCA+胰腺癌一线化疗后奥拉帕利维持治疗的TDT、TFST和TSST长于安慰剂组

　　胰腺癌患者中，约4%~7%的患者有BRCA1和/或BRCA2突变，这可能增加他们在含铂化疗后的获益可能。维持治疗的目的是在化疗后延缓疾病进展并且维持患者的生活质量。

　　POLO研究是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的、全球第一项依据生物标记物针对晚期胰腺癌实施精准治疗获得成功的大型III期临床研究。研究纳入曾接受转移性疾病治疗、在完成至少16周的一线含铂联合化疗（PBC）后未进展的携带gBRCA突变的胰腺癌患者，按3:2的比例随机分配接受奥拉帕利（300mg，口服，bid）或安慰剂维持治疗。92名和62名患者分别随机分为奥拉帕利组和安慰剂组。

　　2019ESMO大会公布TDT、TFST和TSST结果。TDT，至研究治疗终止或死亡的时间；TFST，至第一次后续治疗时间；TSST，至第二次后续治疗或死亡的时间。发现奥拉帕利组的TDT、TFST和TSST相比安慰剂组明显延长。

　　2019ASCO报道的POLO结果中奥拉帕利维持治疗维持了患者的生存质量，两组患者的生存质量无明显差异。2019ESMO将更新生存质量结果。

　　04、乳腺癌

　　奥拉帕利单药新辅助治疗三阴乳腺癌

　　2019ESOM大会即将公布奥拉帕利单药新辅助治疗三阴乳腺癌的结果。在2019ASCO大会公布过奥拉帕利联合化疗新辅助的结果，是一项GeparOLA临床试验。共入组了106例HER2阴性早期乳腺癌患者，所有患者均为初治，同时携带g/tBRCA突变。患者被随机分为两组，分别接受紫杉醇+奥拉帕利（PwO组，n=65）或紫杉醇+卡铂（PwCb组，n=37），再序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。

　　结果显示，PwO组和PwCb组的pCR率分别为55.1%（90%CI为44.5%~65.3%）和48.6%（90%CI34.3%~63.2%）。进一步的患者分层分析显示，PwO队列、＜40岁和HR+患者的pCR率明显更高，分别为76.2%（90%CI为56.3%-90.1%）和45.5%（90%CI为20.0%-72.9%）。

　　MEDIOLA：奥拉帕利联合I药治疗gBRCA乳腺癌

　　2019ESMO即将公布奥拉帕利联合I药治疗gBRCA乳腺癌的Ⅱ期MEDIOLA研究结果。

　　OPHELIA：奥拉帕利联合曲妥珠单抗治疗HER2+、BRCAm或HRD晚期乳腺癌

　　临床前研究支持PARP抑制剂和曲妥珠单抗对HER2+细胞有很强的协同作用。本研究将评估奥拉帕利联合曲妥珠单抗治疗HER2+gBRCAm或HRD乳腺癌患者的疗效和安全性。患者接受奥拉帕利（300mgp.o.b.i.d.21天一周期）联合曲妥珠单抗（IV/SC，标准剂量），直到病情恶化或出现不可接受的毒性反应。

　　05、实体瘤

　　LYNK-002：奥拉帕利治疗经治的同源重组修复突变(HRRm)或同源重组修复缺陷(HRD)的晚期实体肿瘤

　　研究证实，奥拉帕尼单药对BRCAm卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，以及DDR缺陷前列腺癌具有活性。开放的Ⅱ期LYNK-002研究计划招募370例经治的HRRm/HRD+晚期实体瘤患者，给予奥拉帕利300mgbid治疗，截至2019年4月18日，共有23名患者入选。

　　奥拉帕利联合曲贝替定治疗经治的dna修复缺陷晚期实体瘤

　　曲贝替定可诱导DNA双链断裂和PARP活化，对于依赖PARP活性的dna修复缺陷癌症，曲贝替定可能增加PARP抑制剂的效果。因此开展了一项随机II期试验，比较曲贝替定联合奥拉帕利和医生选择的方案治疗dna修复缺陷实体瘤患者。到目前为止已有9名患者被随机分配。

　　参考文献：

　　1.2019ESMO摘要

　　2.2019CSCO

　　3.2019ASCO

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