这么多肺癌手术及围术期治疗新进展，对临床有什么启示？

　　在刚刚结束的2019年世界肺癌大会（WCLC）上，来自不同国家的学者报告了关于肺切除方法和新型围手术期治疗的最新进展，我们对这些研究结果进行了梳理，并特别邀请了天津医科大学总医院肺部肿瘤外科徐嵩教授进行精彩分享。

　　本次WCLC会议上报道了关于早期非小细胞肺癌（NSCLC）手术方式、术后预后因素，以及术前新辅助免疫治疗的相关研究。

　　首先，既往对比早期NSCLC胸腔镜微创和开胸手术的报道，基本上都是回顾性研究，而且多数报道围手术期安全性和短期预后数据，很少有长期生存的疗效比较。杜克大学ThomasD’Amico教授团队曾通过NCDB数据库回顾了7114名I期NSCLC患者5年生存期的差别，匹配分析后发现腔镜微创手术和开胸手术无显著差别[1]。

　　此外，DanielBoffa等人通过分析SocietyofThoracicSurgeonsGeneralThoracicSurgery数据库65岁以上I期肺癌，也验证了腔镜微创手术4年的生存率不亚于，甚至要好于开胸手术[2]。

　　本次WCLC会议上，我国学者牵头的一项多中心随机试验，证实对于早期NSCLC(I期-III期)，胸腔镜手术的患者5年生存期不劣于开胸手术治疗。这是我国也是全球第一个报道的RCT证实腔镜微创手术在早期NSCLC的有效性。

　　■相关研究

　　1.我国多中心随机试验证实：早期NSCLC胸腔镜手术不劣于开胸手术治疗

　　来自我国广州中山大学肺癌研究所的DongrongSitu教授带来一项由我国多个肺癌中心共同完成的随机试验，对比电视胸腔镜（VATS）与开胸手术治疗早期NSCLC的远期疗效，结果最终证实了胸腔镜的非劣效性。

　　共五个胸外科中心参与了该项目。研究将临床诊断为早期NSCLC的18-75岁患者按1:1随机分为VATS组和开胸组，并进行根治性肺叶切除加肺门及纵隔淋巴结清扫。研究的主要终点是5年总生存（OS）率。次要终点包括5年无病生存（DFS）率和癌症复发率，对意向性治疗人群进行分析。

　　结果显示，该研究自2008年1月至2014年3月共招募508例患者。5年生存率分析的最终随访于2019年3月完成。432例患者符合分析条件（胸腔镜组222例，开胸组210例）。

　　两组患者手术及复发情况

　　VATS组和开胸组的癌症复燃（复发和转移）率分别为39.2%和36.7%（P=0.621）。接受VATS肺叶切除术的患者5年DFS率与接受开放手术的患者相似（58%vs62%，P=0.686）。VATS组与开胸组的5年OS率无显著性差异（74%vs71%，P=0.497）。

　　VATS组和开胸组生存曲线

　　最终研究者强调，该RCT是目前已知的最大的随机对照试验，同时在临床早期NSCLC的肿瘤疗效方面证实了VATS与开胸肺叶切除术的非劣效性。

　　术后预后因素

　　专家观点

　　关于早期可切除NSCLC预后因素已经有很多研究，但这些研究大多数是基于肺癌患者的临床和组织病理特征。本次WCLC大会上，复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授团队，探讨了伴有EGFR突变的根治性手术切除NSCLC患者的复发模式。

　　这项研究的新颖之处在于，没有纳入“高大上”的生物学标志物[如循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）或外泌体等]，而是仅通过分析一些常见的临床病理参数及免疫组化的指标，就可以有效预测总体复发及部位特异性复发。这对于EGFR阳性NSCLC患者进行个体化术后治疗和监测，具有重要意义。

　　由这项研究我联想到荷兰的一项III期研究，对于III期NSCLC患者给予预防性脑照射，虽不可提高整体OS，但确实可以降低2年有症状脑转移的发生比例[3]。这项III期研究虽然没有看到OS获益（原因之一是脑转移复发的患者只占全部患者1/3左右），但给我们的提示意义在于，如果我们可以筛选出那些可能出现脑转移的患者，或许就可以看到OS的获益。

　　朱正飞教授团队的研究发现，肿瘤大小、N分期、CK20和Syn是EGFR阳性NSCLC患者复发脑转移的独立危险因素。那么对这些患者做预防性放疗干预，会不会降低患者脑转移的发生，从而提高OS，值得进一步的探索。

　　本次WCLC大会上，SPECS2肺癌联盟还报告了早期肺鳞癌预后的基因特征的研究，验证了先前发表的早期鳞癌预后基因特征。研究发现具有某些基因特征可筛选出预后较差的早期肺鳞癌。其实，早在2012年由中美两国学者共同参与并在Lancet杂志发表的一项研究，探讨了14个基因的表达水平与非鳞癌NSCLC患者术后预后具有相关性[4]。

　　近年来，很多项研究也都在开发各种各样的分子预后标志物，试图超越传统TNM分期以及高危临床病理特征。但是多数研究由于不实用或者未经过严格的临床实验验证而缺乏临床意义，目前仍未直接应用于临床。

　　■相关研究

　　1.免疫组化结合临床病理特征可有效预测EGFR突变NSCLC复发

　　来自复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科的朱正飞教授带来一项关于免疫组化标志物在EGFR突变型NSCLC根治术后复发预测中的应用，该研究结果表明通过免疫组化与临床病理特征相结合可以有效预测总体复发及部位特异性复发。

　　作者回顾性分析了2007年1月2017年12月该中心连续收治的531例NSCLC行根治性切除术并证实为EGFR突变的患者。记录初始复发部位，并分为胸部复发、脑转移、颈部转移、腹部转移、骨转移5组。采用Cox回归模型确定总体复发和特异性复发的指标，纳入常规使用的免疫组化标志物（包括HER2、Ki67、TTF-1、CK20、CK7、CK5/6、RRM1、NapsinA、syn和p63）。

　　中位随访32个月（范围5-122个月）后，531例患者中有197例（37.1%）出现复发，中位无复发生存期（RFS）19个月（95%CI：16.63-21.37个月）。胸部复发人数最多（n=136，69%），然后其次为脑转移（n=41，20.8%）、骨转移（n=41，20.8%）、腹部转移（n=14，7.1%）、颈部转移（n=13，6.6%）。

　　复发转移模式

　　整体复发的危险因素

　　性别、肿瘤大小、Ki67和N分期是胸部复发的独立危险因素。肿瘤大小、N分期、CK20和Syn是脑转移的独立危险因素。N分期和Ki67是骨转移的独立危险因素。N分期是腹部转移和颈部转移的独立危险因素。

　　部位特异性复发的危险因素

　　作者指出，基于临床病理参数及常规免疫组化的预后指标可有效预测总体复发及部位特异性复发，有助于确定辅助治疗的最佳候选方案，同时可对根治性切除术后EGFR阳性NSCLC患者进行个体化监测。

　　2.SPECS2肺癌联盟验证早期肺鳞癌预后基因特征

　　哈佛大学的RaphaelBueno教授代表SPECS2肺癌联盟报告了一项关于早期肺鳞癌（SC）预后的基因特征的研究，该研究结果成功地验证了先前发表的早期鳞癌预后基因特征。

　　研究纳入两组数据，队列1收集了来自6个中心的249例SC的冰冻标本，队列2使用来自前瞻性多机构NCTN肺生物库（NCT00899782）的234个冰冻SC标本。采用U133A基因芯片对组织RNA进行了分析。评估除年龄、性别和AJCC分期的基本模型外，6个曾有报道的最有希望影响预后的基因特征。

　　入组患者的临床病理特征

　　在队列1中研究者发现，只有一个基因特征model-5[5]与基础模型相比，预后明显改善，并且不依赖AJCC分期。在队列2中可同样观察到，当把该基因特征加入到模型后，与分期、性别、年龄相关的Uno’sC指数（0.683；0.611-0.755）显著增加（p<0.05）。

　　只有1个基因特征被成功验证

　　该基因特征可筛选出预后较差的早期肺鳞癌

　　作者认为，SPECS2肺癌联盟通过严格的实验设计成功地验证了先前发表的早期SC预后基因分子特征。这是首次使用多中心前瞻性样本对肺癌预后基因特征进行无偏倚验证。这些结果对未来早期SC根治性切除后辅助治疗的临床研究具有重要帮助。

　　新辅助免疫治疗

　　专家观点

　　本次WCLC还更新了部分早期NSCLC免疫治疗新辅助研究的数据和分子标志物研究结果。2018年《新英格兰医学杂志》发表的CheckMate159研究结果，令很多从事肺癌外科医生感动震惊。21名I-IIIA期可手术切除的NSCLC患者，在预定的手术前给予两周期纳武利尤单抗单药治疗，高达45%的患者肿瘤达到了显著的主要病理学缓解(MPR)。

　　此后，各家PD-1/PD-L1药物在新辅助治疗进行了很多探索试验。除了免疫治疗单药，还有免疫联合化疗，以及免疫联合免疫治疗的尝试。NADIM研究是首个在IIIA期NSCLC患者中探究免疫联合化疗疗效的多中心临床研究。所有患者均达到R0手术切除，MPR率85%，病理学完全缓解（pCR）率71%，93%的患者达到降期，这是化疗时代远不可达到的缓解率。

　　NEOSTAR研究是对比新辅助纳武利尤单抗与纳武利尤单抗+Ipilimumab在可切除的NSCLC患者中的疗效。虽然双免治疗有不错的切除率，且不良反应发生比例并没有显著升高，但是相比纳武利尤单抗单药而言，双免治疗的MPR率和pCR率的并没有令人期待的显著升高。

　　LCMC3是新辅助Atezolizumab两周期用于可切除IB-IIIA期NSCLC的II期多中心试验。今年ASCO公布的最新MPR率为19%，pCR率为5%。为何LCMC3的缓解率不如CheckMate159研究的结果，是否与PD-L1和PD-1药物不同有关，仍需进一步探索。

　　此次WCLC公布了LCMC3标志物研究，提示MPR和免疫相关不良事件（irAE）与外周血NK细胞及粒细胞的术前与基线比值，以及粒细胞及树突状细胞的术前与基线比值相关；而且发现MPR患者淋巴结中树突状细胞和B细胞亚群的频率增加，T细胞亚群的分化具有差异。研究结果帮助我们理解免疫表型与免疫治疗疗效以及不良反应的相关性。

　　■相关研究

　　1.NADIM研究：新辅助化学-免疫治疗可切除IIIA期NSCLC效果显著

　　来自西班牙马德里PuertadeHierro-Majadahonda大学医院的研究者带来一项关于IIIA期可切除NSCLC采用新辅助（化学+免疫治疗）的II期NADIM临床研究，结果显示具有极好的病理缓解率以及无进展生存（PFS）。

　　该II期单臂开放多中心研究共纳入IIIA期NSCLC患者46例，患者行3周期新辅助治疗（纳武利尤单抗360mg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6）IVQ3W，完成新辅助治疗后行手术治疗，术后辅助纳武利尤单抗治疗1年。主要终点为24个月PFS率。

　　41例患接受手术治疗，均达到R0切除。治疗意向分析显示35例（85%）达到MPR，其中25例（71%）达到完全病理缓解（CPR）。38人（93%）达到降期效果。中位随访13.8个月，12个月PFS为95.7%（95%CI：84-99%）。

　　41名手术患者病理缓解

　　意向治疗人群及完成者PFS曲线

　　作者最后总结，这是第一个关于新辅助（化学+免疫治疗）用于IIIA期NSCLC的多中心研究，结果显示具有极高的病理学完全缓解率，同时PFS显著延长，未来继续随访OS值得期待。

　　2.NEOSTAR研究：NSCLC新辅助免疫治疗仍需谨慎

　　来自MDAnderson的BorisSepesi教授带来NEOSTARII期试验的研究结果，新辅助纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+Ipilimumab治疗并行手术的可切除NSCLC具有良好的切除率，但要慎重选择。

　　该研究将44例I-IIIA期NSCLC患者随机分为纳武利尤单抗组（3mg/kgIV，第1、15、29天用药，n=23天）和纳武利尤单抗+Ipilimumab组（1mg/kgIV，第1天，n=21天），计划在最后一次用药后3-6周内行手术治疗。

　　39例（89%）患者接受R0切除，其中2例（5%）患者在附加化疗后进行手术。37例患者中，纳武利尤单抗组21例，纳武利尤单抗+Ipilimumab组16例。中位年龄66岁（43-83岁），I期22名（59%），II期9名（24%），IIIA期6名（16%）。未行手术者5例（11%），单药组1例，双药组4例。原因包括：手术高风险（n=2）、毒性（n=1）、进展（n=1）和拒绝手术（n=1）。

　　37位接受新辅助免疫治疗并行手术患者的临床病理资料

　　末次治疗至手术时长平均为31天（范围21-87）。33例（89%）行肺叶切除，2例（5%）行全肺切除，1例（3%）行肺段切除，1例（3%）楔形切除。27例（73%）行开胸手术，7例（19%）行胸腔镜手术，3例（8%）行机器人入路。2例（5%）胸腔镜手术中转为开胸手术。中位手术时间147分钟（71-315），中位出血量100cc（50-1000）。

　　手术范围及手术方式

　　中位术后住院时间4天（1-18），围手术期发生肺部并发症8例（22%），1例（3%）死于支气管胸膜瘘（BPF）和激素治疗肺炎的并发症。外科医生主观判断15/37（40%）比常规手术更复杂，7/37（19%）的手术时长>4小时。

　　术后90天并发症及死亡情况

　　作者最后总结，在三个周期新辅助免疫治疗后，89%的患者接受了R0切除，手术效果及切除率与新辅助化疗相似。但同时，5例未能进行手术切除和1例围手术期死亡提示我们对于可手术NSCLC患者进行新辅助免疫治疗时要谨慎选择。

　　3.LCMC3中期分析：哪些可切除NSCLC患者新辅助Atezolizumab效果较好？

　　来自俄亥俄州立大学詹姆斯胸科癌症中心的FilizOezkan教授报告的多中心研究LCMC3的中期分析结果显示，在新辅助Atezolizumab的可切除NSCLC患者中，术前出现治疗相关不良事件以及达到MPR的患者具有较好的抗癌效果。

　　LCMC3是一项关于新辅助Atezolizumab用于可切除NSCLC的II期多中心试验。入组条件为未经治疗的分期为IB、II、IIIA或选择性可切除的IIIB期NSCLC患者，手术前均接受2周期Atezolizumab新辅助治疗。主要研究终点：MPR；次要终点：DFS、OS、RECIST1.1反应、不良事件、生物标志物。

　　截至2019年5月1日，共101例行新辅助治疗，其中90例接受手术。84例（83%）MPR可评估。在接受新辅助免疫治疗的患者中，55/101例（54%）出现术前治疗相关不良事件，30例（30%）出现irAE。12个月的DFS为89%；39例III期患者中，12个月DFS率为87%。

　　患者术后随访情况

　　研究者发现，达到MPR患者外周血NK细胞及粒细胞的术前与基线比值相对于未达到MPR者明显增加，而单核细胞相对减少。

　　术前/基线外周血表型（基于MPR）

　　出现irAE的患者外周血粒细胞及树突状细胞的术前与基线比值相对于未出现者明显增加。

　　术前/基线外周血表型（基于irAE）

　　同时研究者还发现，MPR患者术中淋巴结中树突状细胞和B细胞亚群的频率增加，T细胞亚群的分化具有差异。

　　作者认为中期分析的初步免疫表型数据有助于提高我们对与预后相关的免疫表型特征以及新辅助药物Atezolizumab在早期NSCLC患者中引起的变化的理解。

　　总之，免疫新辅助治疗，正在改写早期肺癌的治疗现状。只是目前新辅助治疗的试验大多在欧美开展，中国患者的数据目前几乎还是空白。今年WCLC公布的KEYNOTE-042研究，中国肺癌患者的数据要好于欧美人群。因此，我们也期待国内新辅助免疫治疗的临床研究数据，是否会像EGFR靶向治疗一样，会令中国患者受益更多呢？

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