中国EGFR阳性晚期NSCLC患者联合治疗攻略详解！

　　在2019年CSCO大会上的肿瘤血管靶向治疗专场，华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任褚倩教授详细总结了我国表皮生长因子受体（EGFR）+晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的联合治疗相关研究。

　　建立标准：贝伐珠单抗+厄洛替尼

　　褚倩教授指出，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的基石。

　　研究汇总

　　然而，目前研究显示，一/二代EGFR-TKIs一线治疗的中位无进展生存（PFS）难以突破1年。

　　不同TKIs的PFS对比

　　从临床数据来看，EGFR突变NSCLC的一线治疗中，抗血管生成药物如贝伐珠单抗+EGFR-TKI疗效显著优于单用一代TKI。

　　两项研究设计及结果

　　研究证实，贝伐珠单抗同步联合厄洛替尼疗效更佳。上图中两项研究亚洲数据显示，贝伐珠单抗+厄洛替尼同步联合治疗的PFS超过16个月；而一/二代TKI一线治疗PFS一般不超过11个月，序贯贝伐珠单抗或TKI+贝伐珠单抗的PFS也未超过16个月。

　　两项研究亚洲数据

　　2019版CSCO原发性肺癌诊疗指南中指出，对于4期EGFR突变NSCLC一线治疗：

　　★I级推荐：

　　吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼（1A）；

　　EGFR突变伴≥3个脑转移病灶患者，推荐EGFR-TKI治疗（1B）。

　　★II级推荐：

　　奥希替尼（1B）；

　　厄洛替尼、吉非替尼+化疗（PS0-1）（2A）；

　　厄洛替尼+贝伐珠单抗（2A）；

　　含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（肺鳞癌）（2A）。

　　广泛联合：贝伐珠单抗+EGFR-TKIs

　　一项旨在评估一代EGFR-TKI吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者疗效和安全性的II期单臂研究证实，二者联用耐受性良好，中位PFS达14.4个月，优于吉非替尼单药治疗。

　　吉非替尼+贝伐珠单抗优于吉非替尼单药

　　再来看看二代EGFR-TKI的情况。日本一项探索一线联合治疗安全性与耐药性的16中心I期开放标签研究证实，低剂量阿法替尼+贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者耐受性更好。可以看到，阿法替尼30mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3w的剂量限制性毒性并未明显增加。

　　低剂量阿法替尼+贝伐珠单抗安全性佳

　　说到三代EGFR-TKI，今年ASCO大会上的这项研究值得一提。这是一项奥希替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR+晚期NSCLC的I/II期研究。I期为单中心剂量递减研究，结果证实奥希替尼80mg和贝伐珠单抗15mg/kg可进行足剂量联合治疗，从而进行设计如下的II期小样本研究：

　　研究设计

　　结果显示，共49例患者中（脑转移患者35例），总缓解率高达80%，包括39例部分缓解（PR），9例疾病稳定（SD）；中位PFS18.4个月；1年PFS率76%（预设1年目标PFS率为70%）；1年总生存（OS）率91%；颅内中位PFS未达到，但仅有2例患者发生中枢神经系统（CNS）疾病进展（PD）(研究中定期对所有患者进行MRICNS检查)。

　　研究认为，奥希替尼和贝伐珠单抗足剂量联合治疗耐受性良好，联合用药疗效有待于进一步评估。基于现有研究结果，旨在评估奥希替尼+贝伐珠单抗临床疗效的随机对照研究（EA5182）也即将启动。

　　勇于实践：中国A+T真实世界研究已先行

　　贝伐珠单抗于2015年7月在我国获批肺癌适应证后上市，这之后一年内，褚倩教授所在单位累积了78例患者用药数据，并进行了一项单中心回顾性真实世界研究（RWS），旨在探讨贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗对晚期EGFR+NSCLC患者的疗效和安全性。研究主要终点为PFS、OS和安全性，分组如下图。

　　研究分组

　　4组患者疗效见下表。可见，真实世界中的数据，并不像研究中那样可观。

　　研究结果

　　所有A+T相关RWS中，最著名的应该是周彩存教授课题组今年在WCLC大会上报告的这项研究。该研究分析了3种EGFR-TKIs+贝伐珠单抗对比单用EGFR-TKIs的疗效，发现A+T联合治疗显著改善了EGFR突变NSCLC伴多发脑转移患者的生存获益。研究设计及患者基线特征如下：

　　研究设计及患者基线特征

　　研究发现，中位颅内无进展生存时间（iPFS）、全身无进展生存时间（sPFS）、OS以及颅内和全身客观缓解率（ORR）在联合治疗组显著更佳。

　　研究结果

　　展望未来晚期EGFR突变肺腺癌的全程管理，可用下面一张流程图来总结：

　　本文首发：医学界肿瘤频道